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【背景及概述】[1][2][3]
柔紅霉素（Daunorubicin，DNR），又稱道諾霉素（Daunomycin），是從波賽鏈霉菌（Streptomycespeucetius）培養(yǎng)物中分離得到的一種蒽環(huán)類抗生素。柔紅霉素是上世紀八十年代意大利FarmitaliaCarloErba公司上市的抗生素類藥物，DNR分子含多種功能基團，其糖苷配基（又稱道諾霉酮Daunomycinone）()是熒光發(fā)色團，環(huán)A處于半椅式構象，C8原子幾乎伸出環(huán)平面外。配基為脂溶性，通過環(huán)上羥基與水溶性的氨基糖（道諾糖胺Daunosamine）相連接，氨基糖的氨基的堿性和配基上羧基的酸性使DNR分子呈兩性。此外，分子又同時具有氧化和還原基團。所有這些化學特征使DNR在體內表現出復雜的生化效應，DNR廣泛應用于癌癥化療，對多種實驗腫瘤有顯著療效，如對小鼠艾氏腹水癌、肝癌AH130、大鼠骨髓瘤腹水型均有抑制作用；對艾氏腺癌實體型、肉瘤180、Walker256瘤亦有抑制作用，臨床上DNR主要用于治療急性非淋巴細胞性白血病，對兒童白血病有良好的緩解作用，DNR的作用對象包括DNA、膜磷脂及蛋白質，DNR嵌入DNA分子，干擾復制與轉錄過程，并通過TopII媒介或氧自由基誘導DNA鏈斷裂。DNR與膜磷脂作用影響胞內信息通路，與多種蛋白質間也存在相互作用，并誘導細胞凋亡。
【結構】[2]
鹽酸柔紅霉素化學名為：10-[(3-氨基-2，3，6-三去氧基-α-L來蘇己吡喃基)-氧]-7，8，9，10-四氫-6，8，11-三羥基-8-乙酰基-1-甲氧基-5，12萘二酮的鹽酸鹽，化學結構式如下：
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【適應癥】[4]
鹽酸柔紅霉素用于急性粒細胞白血病和急性淋巴細胞白血病，以及慢性急變者。
【規(guī)格】[4]
20mg（按C27H29NO10計）
【用法用量】[4]
鹽酸柔紅霉素靜脈注射或靜脈滴注。使用前每支加10ml注射用生理鹽水溶解。靜脈滴注用0.9%氯化鈉注射液250ml溶解后滴注，1小時內滴完。成人一個療程的用量為0.4～1.0mg/kg，兒童用量為1.0mg/kg，一日1次，共3～5次，連續(xù)或隔日給藥。停藥1周后重復。總給藥量不超過25mg/kg。
【藥理作用及作用機制】 [4]
鹽酸柔紅霉素為周期非特異性抗腫瘤藥，動物試驗表明它對小鼠L1210白血病有延長生命的作用，并且對氨基甲葉酸、6-巰基嘌呤及5-氟尿嘧啶耐藥的細胞株也顯示出一定的療效。另外，它對吉田肉瘤大鼠有延長生命的療效，并且對環(huán)磷酰胺、三乙烯硫代磷酰胺、6-巰基嘌呤、5-氟尿嘧啶、絲裂霉素C及色霉素A3耐藥的細胞株也顯示出一定的療效。柔紅霉素作用機制在于細胞的核酸合成過程，能直接與DNA結合，阻礙DNA合成和依賴DNA的RNA合成反應。
【藥代動力學】[4]
給10例白血病成人患者靜脈注射 （將本藥40mg溶解于40ml生理鹽水中） 3分鐘時的血中和紅細胞中的濃度分別為228μg/ml和237μg/g。它在人體的主要代謝產物是柔紅霉素醇。在24小時的總排泄率為(11.8±5.1)%，其中柔紅霉素 （6.33±2.93） %，道諾紅菌素醇 （5.3±2.48） %。其分布半衰期 （t1/2α）為0.07小時；消除半衰期（t1/2β） 為2.86小時，半衰期 （t1/2γ） 為97.3小時。
【不良發(fā)應】[4]
1. 骨髓抑制：較嚴重。貧血、粒細胞減少、血小板減少、出血，不應用藥過久；如出現口腔潰瘍 （多在骨髓毒性之前出現） 應即停藥。
2. 心臟毒性：可引起心電圖異常、心動過速、心律失常；嚴重者可有心力衰竭。總給藥量超過25mg/kg時可致嚴重心肌損傷，靜注太快時也可出現心律失常。
3. 胃腸道反應：潰瘍性口腔炎，食欲不振、惡心、嘔吐、腹痛等。
4. 肝腎損傷：GOT、GPT、ALP升高、黃疸、BUN升高、蛋白尿。
5. 局部反應：漏出血管外可導致局部組織壞死。
6. 其他：脫發(fā)、倦怠、頭痛、眩暈等精神癥狀，畏寒，呼吸困難，發(fā)燒、皮痃等過敏癥狀。
【禁忌】[4]
1. 心臟病患者及有心臟病史的患者禁用。
2. 對本藥有嚴重過敏史患者禁用。
3. 孕婦和哺乳期婦女禁用
【注意事項】[4]
1. 因有引起骨髓抑制，心臟毒性等嚴重不良反應的情況，應特別觀察患者狀況，定期進行臨床檢查（血液檢查，肝、腎功能、心肌功能檢查等）。如有異常，作減藥、停藥等處理。長期用藥不良反應可增加，并有延遲性進行性心肌病變進展，故應慎用。未用過蒽環(huán)類抗癌藥的患者，如本品用藥總量超過25mg/kg，發(fā)生心臟毒性的可能增加，應充分注意。
2. 有感染、出血傾向或病情惡化，應慎用。
3. 本藥只能用于靜脈注射或滴注。靜脈注射時應注意部位和方法，盡可能慢，以防止引起血管疼痛，靜脈炎和形成血栓。并防止藥液漏出血管外，以免引起組織損壞和壞死。
4. 與酸性或堿性藥物配伍易失效。
【制備】[1]
一種新的柔紅霉素發(fā)酵液提取純化方，主要由以下步驟組成：
1）發(fā)酵液用草酸液調節(jié)pH范圍為1.0-4.0后添加助濾劑，用壓濾機壓濾，經過0.1μm鈦棒過濾器過濾得澄清料液。
2）樹脂裝柱后用1.5倍于樹脂體積的樹脂預處理液進行沖洗預處理，控制流速為500-3000L/h；澄清料液用10％NaOH溶液調節(jié)pH為2.0-6.0，上柱，控制流速為100-800L/h，被吸附后用2倍于樹脂體積的草酸水溶液沖洗，控制洗脫速度為500-3000L/h；再用30％乙醇水溶液洗脫，控制洗脫速度為500-3000L/h，TLC監(jiān)測雜質B點基本消失，鹽酸柔紅霉素點剛剛出現時停止洗脫；最后用70％乙醇水溶液洗脫，控制洗脫速度為500-3000L/h，TLC監(jiān)測鹽酸柔紅霉素點基本消失時停止洗脫，合并70％乙醇水溶液洗脫的洗脫液進行下一步萃取。
3）用乙二胺四乙酸鹽水溶液調節(jié)上步最后所得洗脫液pH至8.0-10.0，加入二氯甲烷萃取，靜置分液得有機相，將有機相合并后真空濃縮至原體積的1/4時停止?jié)饪s進行析晶，析晶、抽濾，干燥得粗品。
【主要參考資料】
[1] 趙志全；潘淑勇.一種柔紅霉素發(fā)酵液提取純化工藝改進方法. CN201010150067.5，申請日2010-03-20
[2] 翟鶯鶯, 賴永洪, 吳梓梁. 柔紅霉素對白血病兒童心臟毒性的研究進展[J]. 實用兒科臨床雜志, 2005, 20(1): 72-75.
[3] 楊群英, 郭琦, 張艾玢, 等. 柔紅霉素人體藥代動力學研究[J]. 西北藥學雜志, 1996 (S1): 37-38.
[4] 注射用鹽酸柔紅霉素說明書