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【背景及概述】[1][2][3]
目前，急性白血病是血液病中常見的、危害人類健康的疾病，更是成為兒童患者中最常見的惡性腫瘤之一。大多數白血病患者的治療失敗，與白血病細胞的耐藥及患者無法耐受治療的并發(fā)癥有關。這種不利的情況需要臨床醫(yī)生更好地理解白血病的發(fā)病機制、重點化療藥物的藥物基因組學，以及這些遺傳變異的相互作用機制。
蒽環(huán)類藥物可用于多種腫瘤的治療，以阿霉素和柔紅霉素為代表，通過與體內靶分子DN A的作用，抑制腫瘤細胞DN A的轉錄和復制，從而達到抗腫瘤的效果。柔紅霉素又名正定霉素，是蒽環(huán)類抗生素中一種非常重要的抗腫瘤藥物。在臨床上主要用以治療急性白血病，對急性淋巴細胞性白血病和急性粒細胞性白血病，柔紅霉素可作為首選藥物，但宜和其他藥物聯合使用。柔紅霉素還可以治療淋巴肉瘤、神經母細胞瘤、橫紋肌肉瘤等。治療急性白血病最主要的方法是化療，而無論是在急性淋巴細胞白血病還是急性髓細胞白血病的治療方案中，柔紅霉素都已成為必不可少的化療藥物。目前，幾乎所有的一線標準方案中都含有柔紅霉素。目前報道顯示，臨床在使用柔紅霉素時，有部分患者出現柔紅霉素耐藥；另有一部分患者在應用基礎量柔紅霉素期間出現包括心血管事件等非常嚴重的并發(fā)癥。多項研究結果顯示，柔紅霉素療效存在一定的個體差異。目前，雖然柔紅霉素的升級產品大量出現，但耐藥及不良反應的發(fā)生仍不能得到根本的解決，究其原因是目前對柔紅霉素臨床應用產生這一系列現象缺乏根本的解釋。由于柔紅霉素價格便宜，且為國家基本藥品目錄中的重要藥物，在白血病患者中被大量應用，因此，臨床對柔紅霉素進行個體化給藥需求將逐漸成為未來的研究熱點。藥物產生個體差異的原因很多，可能是遺傳因素和環(huán)境因素共同作用的結果，其中遺傳因素為決定因素。
【結構】
【適應癥】[4]
鹽酸柔紅霉素用于急性粒細胞白血病和急性淋巴細胞白血病，以及慢性急變者。
【規(guī)格】[4]
注射劑：20mg
【用法用量】[4]
靜脈注射或滴注。使用前每支加10ml注射用生理鹽水溶解。靜脈滴注用0.9％氯化鈉注射液250ml溶解后滴注，1小時內滴完。
成人：一個療程的用量為0.4～1.0mg/kg，兒童：用量為1.0mg/kg，一日一次，共3～5次，連續(xù)或隔日給藥。停藥1周后重復。總給藥量不超過25mg/kg。
【藥理作用及作用機制】 [2]
鹽酸柔紅霉素作用機制柔紅霉素給藥后約在40～45min內即由肝內代謝成具有抗癌活性的柔紅霉素醇，并與本品原形一起分布至全身，特別是腎臟、脾臟、肝和心臟。T1/2α為45min，T1/2β為18.5h。柔紅霉素的代謝主要是由細胞質醛酮還原酶產生柔紅霉素醇，具有抗腫瘤活性。進一步的代謝通過減少的糖苷鍵斷裂，4-O去甲基化，硫酸鹽和葡糖苷酸共軛來完成。單純的糖苷裂解并不是柔紅霉素或柔紅霉素醇的一個主要的代謝途徑。注射總量25％以活化形式由尿中排出，估計有40％由膽汁排泄。柔紅霉素在體內所形成的復合物與DNA堿基對之間構成夾層結構，抑制拓撲異構酶II的活性；柔紅霉素也能抑制聚合酶的活性，影響基因表達調控，并產生自由基損傷DNA。
【藥代動力學】[4]
給10例白血病成人患者靜脈注射（將鹽酸柔紅霉素藥40mg溶解于40ml生理鹽水中）3分鐘時的血中和紅細胞中的濃度分別為228μg/ml和237μg/g。它在人體的主要代謝產物是柔紅霉素醇。在24小時的總排泄率為（11.8±5.1）%，其中柔紅霉素（6.33±2.93）%，道諾紅菌素醇（5.3±2.48）%。其分布半衰期（t1/2α）為0.07小時；消除半衰期（t1/2β）為2.86小時；半衰期（t1/2γ）為97.3小時。
【不良反應】[4]
1）抑制：較嚴重。貧血、粒細胞減少、血小板減少、出血，不應用藥過久；如出現口腔潰瘍（多在骨髓毒性之前出現）應即停藥。
2）心臟毒性：可引起心電圖異常、心動過速、心律失常；嚴重者可有心力衰竭。總給藥量超過25mg/kg時可致嚴重心肌損傷，靜注太快時也可出現心律失常。
3）胃腸道反應：潰瘍性口腔炎，食欲不振、惡心、嘔吐、腹痛等。
4）肝腎損傷：GOT、GPT、ALP升高、黃疸、BUN升高、蛋白尿。
5）局部反應：漏出血管外可導致局部組織壞死。
6）其他：脫發(fā)、倦怠、頭痛、眩暈等精神癥狀，畏寒，呼吸困難，發(fā)燒、皮痃等過敏癥狀。
【注意事項】[4]
1）因鹽酸柔紅霉素有引起骨髓抑制，心臟毒性等嚴重不良反應的情況，應特別觀察患者狀況，定期進行臨床檢查（血液檢查，肝腎功能，心肌功能檢查等）。如有異常，作減藥、停藥等處理。長期用藥不良反應可增加，并有延遲性進行性心肌病變進展，故應慎用。未用過蒽環(huán)類抗癌藥的患者，如本品用藥總量超過25mg/kg，發(fā)生心臟毒性的可能增加，應充分注意。
2）有感染、出血傾向或病情惡化，應慎用。
3）本藥只能用于靜脈注射或滴注。靜脈注射時應注意部位和方法，盡可能慢，以防止引起血管疼痛，靜脈炎和形成血栓。并防止藥液漏出血管外，以免引起組織損壞和壞死。
4）與酸性或堿性藥物配伍易失效。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】[4]
1）動物實驗（小鼠）中有致畸報告。孕婦或可能妊娠的婦女禁用。
2）避免給哺乳期婦女用藥，必須用藥時應終止哺乳（尚未確定哺乳時用藥的安全性）。
【兒童用藥】[4]
1）兒童用藥時，應特別注意不良反應的發(fā)生，慎用。
2）對兒童及生育年齡的患者，如必須給藥，應考慮到對性腺的影響。
【老年用藥】[4]?
鹽酸柔紅霉素主要經肝臟代謝，老年患者肝臟功能等生理功能減退，慎用。
【制備】[3][5]
方法1：一種利用柔紅霉素發(fā)酵液生產鹽酸柔紅霉素的方法，其特征在于其工藝過程為：將pH4～5、溫度50～60℃和粘度小于600cp的柔紅霉素發(fā)酵液首先采用多孔金屬膜過濾，膜過濾濾液降溫至20～30℃后再用中空纖維膜組件超濾，超濾后濾液采用卷式膜納濾處理，所得納濾濾液降溫至5～10℃后加入丙酮進行結晶，待晶體完全析出后靜置、固液分離，得到的固體柔紅霉素用純化水水洗后加入鹽酸溶液，至pH4～6、濃度在20～25%后噴霧干燥得到鹽酸柔紅霉素。
方法2：柔紅霉素的生物合成途徑如下：
【主要參考資料】
[1] 屈海云, et al. 抗癌藥物柔紅霉素的光譜電化學研究.高等學校化學學報, 2001, 22.12: 2000-2004.
[2] 何暉, et al. 柔紅霉素個體差異的遺傳藥理學研究進展.中國臨床藥理學與治療學, 2013, 2013 年 10: 1182-1185.
[3] 陳代杰. 柔紅霉素生物合成的研究.中國醫(yī)藥工業(yè)雜志, 1992, 23.3: 130-137.
[4] 注射用工鹽酸柔紅霉素說明書.
[5] 任勇.一種利用柔紅霉素發(fā)酵液生產鹽酸柔紅霉素的方法. CN201310575449.6，申請日2013-11-18