23323-37-7 / 葡辛胺的應用

背景及概述^[1]

葡辛胺是用于非甾體消炎鎮痛藥萘普生(Naproxen)、布洛芬(Ibuprofen)和甲霜靈(Metalaxyl)等手性藥物和農藥拆分的拆分劑。對于上述手性藥物和農藥的拆分，已探索出多種方法，包括：生物酶法、色譜法、誘導結晶法和采用堿性拆分劑的普通結晶法。生物酶法和色譜法都易受條件局限，工業應用受限；誘導結晶法尚需作大量的工藝條件研究；較好的是采用堿性拆分劑的普通結晶法，優良的拆分劑首推葡辛胺。

近20年來國內外對葡辛胺的制備進行了大量的研究工作，首選的制備方法是由金屬催化劑催化氫化Schiff堿。1972年，PereyG.Holton提出了以Raney鎳為催化劑對Schiff堿進行催化加氫制備葡辛胺的工藝，但產率很低，僅有20-40％，沒有工業化價值。1985年我國張霖澤等人采用加大催化劑用量和增加反應時間的方法改進了Holton工藝，報道產率達到60％，但成本比較高。1988年清華大學李學兵等人以Raney鎳作催化劑，由正辛胺形成Schiff堿后催化氫化合成葡辛胺，報道了通過向反應體系中加入三乙胺，提高催化劑的活性，使反應產率達到了71.4％，但沒有產品純度的報道。此外，現有工藝使用甲醇作為-洗滌劑，毒性強而且洗滌效果不好。

應用^[2-4]

葡辛胺是用于非甾體消炎鎮痛藥萘普生(Naproxen)、布洛芬(Ibuprofen)和甲霜靈(Metalaxyl)等手性藥物和農藥拆分的拆分劑。其應用舉例如下：

1）拆分制備d-萘普生，包括以下步驟：拆分：dl-萘普生中加入葡辛胺和水，在堿性條件下加熱溶解，降溫后加d-萘普生葡辛胺晶種結晶，繼續緩慢降溫，過夜，抽濾，得d-萘普生葡辛胺鹽及濾液1；分離：d-萘普生葡辛胺鹽分離得到所述d-萘普生；dl-萘普生為干品。本發明的水法工藝拆分穩定，質量高，一次效果好，可革除原料的干燥步驟，加快了產品的產出率，節省了能源、人力、時間。

2）制備右旋酮洛芬氨丁三醇，該方法采用酮洛芬堿化、用葡辛胺拆分、分離得右旋酮洛芬粗鹽，精制分離得右旋酮洛芬精鹽，加氨丁三醇成鹽，精制得到右旋酮洛芬氨丁三醇；本發明方法拆分的純度高，實現了對映體的重復利用；采用循環套用法拆分、消旋、再拆分，提高了前體藥物酮洛芬的利用率，前體藥物酮洛芬的利用率由原來的60%提高為70%；采用混合溶劑進行一步成鹽結晶，大大簡化了生產過程，生產成本降低，提高了產品質量，收率達到70%，利于工業化生產。

3）制備外消旋布洛芬((±)I)，采用主客體結晶-反應動力控制工藝，拆分獲得右旋-布洛芬((+)I)的方法。以葡辛胺，或α-苯己胺、辛可尼丁、L-賴氨酸和葡甲胺((+)II)為主體，外消旋-布洛芬((±)I)為客體，乙醇(III)為溶劑，在常壓和溫度10~85℃下發生成鹽反應。右旋-布洛芬((+)I)與主體拆分劑((+)II)所生成的鹽((+)I·(+)II)以晶體形式析出，而左旋-布洛芬((-)I)與拆分劑((+)II)所生成的鹽((-)I·(+)II)則溶解在溶劑中。分離出((+)I·(+)II)鹽，先在水中，用NaOH溶液調pH≥10，濾出固體(+)II后，用鹽酸調pH1~2，析出(+)I。溶在溶劑中的鹽(-)I·(+)II，經消旋化回收((±)I)，再行拆分。各步操作嚴格控制物料比和溫度，從而控制(+)I的拆分率和質量。一次拆分率27~33%，(+)I質量含量≥99.5%，比旋光度[α]D為56~59°。

制備^[1]

1）催化劑的制備：30gNaOH溶于120ml水中，冰水浴冷至零度，電動攪拌下緩慢加入30g鋁-鎳合金，在25攝氏度以下反應2-3小時，繼續攪拌0.5小時，室溫放置2-3小時，升溫至95-100攝氏度繼續反應2-3小時，用水洗至中性，再用乙醇洗3遍。將制得的RaneyNi置于乙醇液面下保存備用。

2）助催化劑ZCMT的制備

3）葡辛胺的制備：將正辛胺、葡萄糖、溶劑和催化劑按一定配比量投入高壓反應釜中，密封，通入氫氣至1.2～1.4Mpa，升溫至55～65攝氏度，反應2小時后，冷卻析出白色結晶，過濾，70攝氏度下烘干2小時，得產品。反應完成后，讓反應液自然冷卻，產物結晶析出，經離心分離，產物用混合溶劑洗滌兩次，經干燥得產品。工藝路線如下：

主要參考資料

[1] CN02134079.X高純度葡辛胺的合成方法

[2] CN201810973187.1dl-萘普生水作溶劑拆分制備d-萘普生的方法

[3] CN200910062741.1右旋酮洛芬氨丁三醇的一種合成方法

[4] CN02138434.7右旋-布洛芬的制備