23239-51-2/鹽酸利托君的制備

【背景及概述】^[1][2]

近年來(lái)，由于生存壓力增加、產(chǎn)婦年齡普遍較高等原因，早產(chǎn)率逐年增高，導(dǎo)致圍產(chǎn)兒發(fā)生肺出血、肺炎、臟器發(fā)育不良等嚴(yán)重后遺癥的幾率以及新生兒死亡率也隨之升高。這不僅影響他們?nèi)蘸蟮纳钯|(zhì)量，也給家庭和社會(huì)帶來(lái)相當(dāng)大的負(fù)擔(dān)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，早產(chǎn)兒出生一年內(nèi)平均醫(yī)療費(fèi)用是足月兒的3 倍。因此，采用藥物預(yù)防先兆早產(chǎn)、延長(zhǎng)孕期，具有很大的價(jià)值。目前，臨床上用于治療兆早產(chǎn)的藥物主要有兩種，即鹽酸利托君和硫酸鎂。

鹽酸利托君，又稱羥芐羥麻黃堿，化學(xué)名為對(duì)羥基-α-[1-[(對(duì)羥苯乙基)氨基]乙基]芐醇鹽酸鹽。現(xiàn)代藥理研究表明，利托君為β-擬交感神經(jīng)藥，屬于腎上腺素能β2受體激動(dòng)劑，它的主要作用位置與子宮平滑肌細(xì)胞膜上β2受體結(jié)合，激活腺苷酸環(huán)化酶，細(xì)胞內(nèi)cAMP濃度升高，降低細(xì)胞內(nèi)游離鈣的濃度，使子宮平滑肌松弛。該藥由于療效確切，是美國(guó)FDA唯一認(rèn)可的保胎藥物。其半衰期在1.5-2.5h之間，顯效較快。可以作為一種有效的宮縮抑制劑，用于防治早產(chǎn)的發(fā)生。利托君作為抑制宮縮的保胎藥，副作用小，如果嚴(yán)格選擇病例并掌握好適應(yīng)癥，合理用藥，密切監(jiān)測(cè)，是一種較為安全的藥物。

【適應(yīng)癥】^[3]

用于預(yù)防妊娠20周以后的早產(chǎn)。開(kāi)始行靜滴以控制宮縮，繼之口服維持治療，最佳劑量取決于子宮反應(yīng)與不良反應(yīng)之間的平衡。有復(fù)發(fā)宮縮時(shí)可再用靜滴。靜滴時(shí)宜用輸液泵控制滴速。

【規(guī)格】^[4]

(膠囊)劑：10mg。注射劑：5ml：50mg；10ml：150mg。

【用法用量】^[4]

靜滴：取本品150mg用5%葡萄糖注射液500ml稀釋為0.3mg/ml的溶液，于48小時(shí)內(nèi)使用完畢。靜滴時(shí)，應(yīng)保持左側(cè)姿勢(shì)，以減少低血壓危險(xiǎn)。開(kāi)始時(shí)，應(yīng)控制滴速，為每分鐘0.1mg(10滴)，并逐漸增加至有效劑量，通常保持在每分鐘0.15～0.35mg之間，待宮縮停止后，至少持續(xù)滴注12小時(shí)。

口服：本品10mg，最初24小時(shí)內(nèi)通常口服劑量為每2小時(shí)10mg，此后每4～6小時(shí)10～20mg，每日總劑量不超過(guò)120mg。為了防止早產(chǎn)，還可按此維持劑量繼續(xù)口服。

【藥理作用】^[5]

本品是惟一被FDA批準(zhǔn)和推薦使用的預(yù)防早產(chǎn)的藥物，可興奮子宮平滑肌的B 受體，從而抑制妊娠期子宮平滑肌的收縮頻率和強(qiáng)度，是一種口服、肌內(nèi)和靜脈注射均能有效延長(zhǎng)妊娠、阻止早產(chǎn)的藥物。

【藥代動(dòng)力學(xué)】^[5]

靜滴本品0.15 mg/min，1 h后血藥濃度峰值為32～52 ng/mL，分布半衰期為6～9 min，消除半衰期為1.7～2.6 h。單次口服本品10 mg，30～60 min血藥濃度達(dá)峰值5～15 ng/mL，初始半衰期為1.3 h，終末半衰期為12 h。給藥后24 h，90％通過(guò)尿液排出，生物利用度約30％。

【不良反應(yīng)】^[6]

靜脈給藥的不良反應(yīng)可通過(guò)調(diào)整劑量而控制：①可引起母體心率增加達(dá)到130(60～180)次/min，胎心率達(dá)到164(130～200) 次/min，母體血壓變化收縮壓平均增加12mmHg，舒張壓平均降低23mmHg。②靜脈點(diǎn)滴時(shí)患者可能出現(xiàn)惡心、嘔吐、頭痛、心悸、震顫、皮疹等。③一部分患者出現(xiàn)神經(jīng)質(zhì)、煩躁、焦慮、無(wú)力、胸部不適、心律不齊及胃腸道癥狀。口服給藥影響較輕，對(duì)母體血壓及胎心率影響很小。

【藥物相互作用】^[5]

1）應(yīng)避免與B受體激動(dòng)劑或B阻滯劑同時(shí)使用。

2）并用皮質(zhì)類激素可能導(dǎo)致肺水腫。

3）與下列藥物如硫酸鎂、二氮嗪、哌替啶、強(qiáng)效麻醉劑同時(shí)使用，可加重對(duì)心血管的影響，特別是心律失常或低血壓。

4）在副交感神經(jīng)阻滯劑如阿托品存在下可能導(dǎo)致高血壓。

5）與其他副交感神經(jīng)胺并用時(shí)，應(yīng)有足夠的給藥間隔。

【注意事項(xiàng)】^[6]

過(guò)敏者、妊娠高血壓疾病、高血壓、孕婦有并發(fā)癥（心臟病肺動(dòng)脈高壓、甲狀腺功能亢進(jìn)、未控制糖尿病）、妊娠不足20周和分娩進(jìn)行期禁用，繼續(xù)妊娠對(duì)母兒均有害時(shí)亦禁用本品。

【制備】^[2]

以4-甲氧基苯丙酮為起始物質(zhì)，將溴代、對(duì)甲氧基苯乙胺、羥化三步為“一鍋燴”反應(yīng)，通過(guò)該方法制備鹽酸利托君周期短，成本低，大大提高了生產(chǎn)效率和收率。制備方案依次包括以下步驟：

1）將4-甲氧基苯丙酮溶于有機(jī)溶劑中，加少量三氯化鋁，5℃攪拌下慢慢加溴，攪拌反應(yīng)1～2個(gè)小時(shí)，蒸除溶劑；殘留物加入對(duì)甲氧基苯乙胺和三乙胺的乙醇溶液，回流反應(yīng)；反應(yīng)畢，與48％氫溴酸混合，再回流反應(yīng)5h～8h，調(diào)pH值后反應(yīng)液以二氯甲烷提取；蒸去二氯甲烷，殘留物中加無(wú)水乙醇和硼化物，回流1.5h～2h；蒸除乙醇，加入水適量，以二氯甲烷提取，蒸除二氯甲烷得白色固體利托君；

2）將利托君加入乙醇，攪拌下慢慢滴加濃鹽酸，攪拌反應(yīng)2個(gè)小時(shí)，直到大量固體析出，抽濾，干燥，得到鹽酸利托君粗品；

化學(xué)方程式表示如下：

【主要參考資料】

[1] 肖厚平. 鹽酸利托君治療先兆早產(chǎn)的臨床療效與不良反應(yīng)分析[J]. 河北醫(yī)學(xué), 2015, 21(3): 519-522.

[2] 魏雪紋；李強(qiáng)；袁芳.一種鹽酸利托君的制備方法. CN200910222250.9，申請(qǐng)日2009-11-15

[3] 臨床處方藥物手冊(cè)

[4] 醫(yī)師案頭用藥參考片

[5] 孫文輝, 王鵬. 鹽酸利托君[J]. 中國(guó)新藥雜志, 2007, 16(3): 255-256.

[6] 新編婦幼專科用藥速查手冊(cè)