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近年來，化學家和藥理學家對含有γ-丁內酰胺骨架的化合物有著越來越濃厚的興趣。這主要是由于γ-丁內酰胺具有細胞毒性、抗腫瘤及抗炎癥等生理活性。研究發現，γ-丁內酰胺的毒性毒性要小得多，因此，有可能在癌癥治療上得到臨床應用。(R)-(+)-4-羥基-2-吡咯烷酮中文別名：(R)-β-羥基-γ-丁內酰胺，英文名稱：(4R)-4-hydroxypyrrolidin-2-one，CAS號：22677-21-0，分子式：C4H7NO2，分子量：101.104，本品為白色至淡黃色晶體粉末，密度：1.292g/cm3，沸點：363.6ºCat760mmHg，熔點：156-160ºC。是制備奧拉西坦的關鍵中間體。奧拉西坦屬于治療腦血管疾病的藥物，是第4代益智類藥物、吡咯烷酮類的衍生物。
國內外文獻報道有關(R)-4-羥基-2-吡咯酮的合成路線主要有以下4條：以4-鹵代乙酰乙酸衍生物為起始原料，經疊氮化、氫化、環化、氨化等步驟得到目標產物；3-羥基丁酸內酯經環氧化作用，得到3，4-環氧丁酸鹽，再和甘氨酸或其衍生物環合得到；以3-羥基-4-鹵代羥基丁酸衍生物為起始物，經羥基保護、環合、脫保護基、氨化等反應過程得到產物；以3-羥基-4-鹵代丁酸衍生物與甘氨酰胺直接環合得到產物。本文直接選用固體的甘氨酰胺鹽酸鹽與丁烯酸酯反應，其在有機溶劑中的溶解度較差[1]。主要的研究工作包括以下幾部分：
1）優化甲氧基化工藝，將收率由80％提高到96．89％；2）篩選了醇類溶劑、酮類、鹵代烴類溶劑，優選醇類溶劑甲醇；3）甘氨酰胺鹽酸鹽與有機酸酯反應活性較差，需要加入堿性催化劑為縛酸劑，主要篩選了氫氧化鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鉀等，用于將甘氨酰胺游離出來，并使氨基顯出堿性，利于反應進行，優選碳酸鈉作為縛酸劑；4）改進還原工藝，因此通過篩選溶劑，以及對鉑炭加氫還原工藝的研究，確定了還原時采用水作溶劑，三乙胺為催化劑。(R)-4-羥基-2-吡咯酮合成反應路線圖如下圖：
圖1(R)-4-羥基-2-吡咯酮合成反應路線圖
于反應燒瓶中加入甲醇100mL，4-氯乙酰乙酸甲酯60g，降溫到-10℃，緩慢滴加氯化亞砜50mL，控制溫度為-10～0℃。滴加完畢，于此溫度下保溫2h。加入0．5mL甲磺酸，減壓蒸餾除去甲醇直至不出。控制水浴溫度為80℃，真空度為0．09MPa。將殘留物降到室溫后，于100℃時開始收集餾份，得到4-氯-3-甲氧基-2-丁烯酸甲酯63．76g，收率為96．89％。
于500mL四口燒瓶中加入甲醇200mL、甘氨酰胺鹽酸鹽16．12g、無水碳酸鈉15．46g，攪拌下滴加20g的4-氯-3-甲氧基-2-丁烯酸甲酯，控制時間為2～3h，升溫回流24h。停止加熱，過濾。用50mL甲醇泡洗，水浴將濾液減壓濃縮至干，加入15mL甲醇融合析晶，于20～25℃緩慢攪拌過夜14h。過濾，用25mL甲醇洗滌，抽干，于50℃真空干燥1h，得到4-甲氧基-吡咯啉-2-酮17．6g，收率為85．2％。將母液繼續減壓濃縮至不出時，加入5mL甲醇融合析晶過夜，過濾、干燥，得到回收品1．0g，收率為5．3％，總收率為90．5％。
于250mL四口燒瓶中加入乙酸60mL，攪拌下加入4-甲氧基-吡咯啉-2-酮5g，通入鹽酸，于25～30℃連續通酸氣5h。過濾，用30mL二氯甲烷洗滌2次，于80℃真空干燥2h，得到2，4-二氧吡咯啉鹽酸鹽4．82g，收率為85．0％。
于250mL四口燒瓶中加入水70mL、三乙胺2．5mL，攪拌均勻，降溫到5～10℃。攪拌下分次加入5g的2，4-二氧吡咯啉鹽酸鹽，分次加入硼氫化鉀2．77g。于5℃保溫0．5h，升溫到25℃保溫1h，減壓濃縮，水浴溫度為80℃，濃縮至干。加入5mL甲醇融合結晶于20～25℃靜置過夜，過濾，用10mL甲醇洗滌，抽干，于50℃真空干燥0．5h，得粗品3．42g，含量為83．91％（質量分數），折純收率為69．23％。
手性拆分制備(R)-4-羥基-2-吡咯酮。
1）4-氯-3-甲氧基-2-丁烯酸甲酯的合成過程中，在甲醇溶劑中曾使用4-氯乙酰乙酸乙酯為原料，但在酸性條件下存在酯交換副反應，因此只能制備出混合丁烯酸酯。通過定性實驗和標準對比，確定3種丁烯酸酯分別為4-氯-3-甲氧基丁烯酸甲酯、4-氯-3-甲氧基丁烯酸乙酯、4-氯-3-乙氧基丁烯酸乙酯，因此優選使用4-氯乙酰乙酸甲酯為起始原料。此外，精餾溫度和氯化亞砜的質量對4-氯-3-甲氧基-2-丁烯酸甲酯質量以及環合收率都有很大的影響。
2）通過工藝改進，實現了4-氯-3-甲氧基-2-丁烯酸甲酯與甘氨酰胺鹽酸鹽直接環合反應，去掉了酯化和氨化2步反應，并且環合收率也比專利文獻中的有所提高。
3）通過篩選溶劑以及對鉑炭加氫還原工藝的研究，改進了還原工藝，實現了還原采用水作溶劑，三乙胺為催化劑，還原收率達到69．23％，解決了專利中使用高沸點DMF為溶劑、溶劑回收比較困難的問題，并且降低了成本，通過在專利基礎上對(R)-4-羥基-2-吡咯酮的合成工藝進行優化，實現了4-氯-3-甲氧基-2-丁烯酸甲酯與甘氨酰胺鹽酸鹽直接環合反應，去掉了酯化和氨化2步反應，簡化了工藝，降低了成本。
[1]Pellegata,R.;Dosi,I.;Villa,M.;Lesma,G.;Palmisano,G.Tetrahedron,1985,vol.41,#23p.5607-5614