220899-03-6 / 苯菌酮的說(shuō)明書

背景及概述^[1-2]

苯菌酮是德國(guó)巴斯夫公司開發(fā)的一種二苯酮類殺菌劑，最早由美國(guó)氰胺公司(現(xiàn)屬巴斯夫公司)在1998年創(chuàng)制，主要用于防治谷類、黃瓜和葡萄等作物的白粉病和眼點(diǎn)病等病害，由于其獨(dú)特的作用機(jī)制而備受關(guān)注。2004年開始在歐洲國(guó)家登記，2013年苯菌酮的全球銷售額達(dá)7500萬(wàn)美元，并于2015年底在中國(guó)取得了苯菌酮原藥及制劑產(chǎn)品的登記。

苯菌酮的合成方法報(bào)道并不多，主要是在1999年報(bào)道的路線和2000年以及2006年報(bào)道的合成路線。路線1以三氯氧磷為氯化試劑，五氧化二磷或三氯化鋁催化傅克反應(yīng)合成得到苯菌酮的類似物，該路線中所用到的磷類催化劑后處理麻煩，會(huì)產(chǎn)生大量的三廢；路線2使用石墨和碳二亞胺(EDC)催化反應(yīng)，收率僅為71.7%，且后處理繁瑣；最新報(bào)道的路線3，以2-甲氧基-6-甲基苯甲酸為原料，經(jīng)溴化、酰氯化、傅克反應(yīng)制得苯菌酮，3步反應(yīng)所用溶劑都是氯苯，可以使酰氯化、傅克反應(yīng)連續(xù)進(jìn)行，但三氯化鐵在工業(yè)生產(chǎn)中會(huì)產(chǎn)生大量的鐵復(fù)合物，沉淀在反應(yīng)器底部，不易清洗，為后處理帶來(lái)麻煩。

毒性及環(huán)境生物安全評(píng)價(jià)^[3]

大鼠急性經(jīng)口LD50>5000mg/kg（4h），大鼠急性經(jīng)皮LD50>5000mg/kg。對(duì)兔皮膚和眼睛均無(wú)刺激性。試驗(yàn)表明，苯菌酮無(wú)致畸、致癌、致突變性。鵪鶉急性經(jīng)口LD50>2025mg/kg，虹鱒魚急性LC50(96h)>0.82mg/L，水蚤EC50(48h)>0.92mg/L，藻類EbC50（72h）0.71mg/L，蜜蜂LD50（口服）：>114μg/只(經(jīng)口)、>100μg/只(接觸)，蚯蚓LC50>1000mg/kg。對(duì)其他天敵，如寄生蜂、草蛉、捕食螨和地面甲蟲無(wú)害。

作用機(jī)理及特點(diǎn)^[3]

苯菌酮通過(guò)干擾孢子萌發(fā)時(shí)的附著胞的發(fā)育與形成，抑制了白粉病的孢子萌發(fā)，可作用于真菌生命循環(huán)全過(guò)程。研究表明經(jīng)過(guò)苯菌酮處理后的白粉病菌孢子萌發(fā)數(shù)明顯減少。其次，苯菌酮通過(guò)干擾極性肌動(dòng)蛋白組織的建立和形成，使病菌的菌絲體頂端細(xì)胞的形成受到干擾和抑制，從而阻礙了菌絲體的正常發(fā)育與生長(zhǎng)，抑制和阻礙了白粉病菌的侵害，有效地控制白粉病的危害，具有明顯的預(yù)防和治療作用。苯菌酮具有比嘧菌環(huán)胺高幾倍的殺菌活性，與那些具有二甲基化作用的抑制劑以及苯胺基嘧啶類殺菌劑無(wú)交互抗性，主要用于防治禾谷類作物及葡萄樹白粉病，對(duì)葡萄白粉病的主要發(fā)展階段均有抑制活性，因此對(duì)該病具有保護(hù)治療作用和抗芽孢形成的性質(zhì)。

防治對(duì)象及應(yīng)用^[3]

苯菌酮主要用于谷類、葡萄和黃瓜等作物防治白粉病和眼點(diǎn)病等病害。采用離體葉段法，分別測(cè)定了從河北、河南、湖北、陜西和四川5省分離的53個(gè)小麥白粉病菌單孢菌株對(duì)苯菌酮的敏感性，結(jié)果表明：小麥白粉病菌群體對(duì)苯菌酮平均EC50值分別為(0.0019±0.0006)。治療和保護(hù)作用測(cè)定結(jié)果表明，苯菌酮對(duì)小麥白粉病不僅具有優(yōu)異的保護(hù)作用，同時(shí)還具有較好的治療作用，并且保護(hù)活性優(yōu)于治療活性。交互抗性研究結(jié)果表明，小麥白粉病菌對(duì)苯菌酮與三唑酮和喹氧靈之間均不存在交互抗性。上海有機(jī)化學(xué)研究所蘆昕婷報(bào)道了苯菌酮對(duì)黃瓜白粉病的持效期為7～10d，但無(wú)內(nèi)吸傳導(dǎo)活性，進(jìn)一步證明其最好的施藥時(shí)機(jī)應(yīng)該是發(fā)病初期。

制備^[2]

1）3-溴-6-甲氧基-2-甲基苯甲酸(2)的合成

在100mL三口燒瓶中將16.6g(0.1mol)2-甲氧基-6-甲基苯甲酸(1)溶解在30mL二氯乙烷溶液中，加入0.8g(14.3mmol)干燥鐵粉，降溫至5℃，將17.6g(0.11mol)干燥溴素放入滴液漏斗中，加裝無(wú)水氯化鈣干燥管，接著加入1mL溴素，快速攪拌至反應(yīng)液呈紅色且玻璃瓶壁出現(xiàn)腐蝕狀，再于2h內(nèi)緩慢滴入其他溴素，升至室溫后反應(yīng)約2h，液相跟蹤至原料轉(zhuǎn)化完全。反應(yīng)液倒入冰水中，分層，有機(jī)相用20mL(20%)碳酸氫鈉水溶液沖洗至近中性，用無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)相，脫除溶劑，得淡黃色固體，經(jīng)乙醇重結(jié)晶得23.8g白色固體，HPLC含量為98.1%，收率為95.3%，m.p．161～163℃。

2）3-溴-6-甲氧基-2-甲基苯甲酰氯(3)的合成

在100mL反應(yīng)瓶中加入24.5g(0.1mol)化合物2和20mL磺酰氯，氮?dú)獗Ｗo(hù)下加熱回流反應(yīng)3h，液相跟蹤至原料轉(zhuǎn)化完全，蒸餾回收過(guò)量的磺酰氯，殘余的25.6g紅棕色液體為化合物3，取樣加入乙醇成酯后經(jīng)液相分析，含量為97.5%，收率為94.6%，直接投入下一步反應(yīng)。

3）苯菌酮的合成

將20.0g(0.11mol)3，4，5-三甲氧基甲苯溶于30mL二氯乙烷中，降至0℃左右，加入0.4g(2mmol)TiCl4，取26.4g(0.1mol)上一步反應(yīng)的化合物3置于滴液漏斗中，于3h內(nèi)緩慢滴入。滴完后升至室溫繼續(xù)攪拌3h，整個(gè)反應(yīng)過(guò)程中持續(xù)通入氮?dú)猓懦霎a(chǎn)生的氯化氫氣體。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)液倒入冰水中，分層，有機(jī)層用鹵水沖洗，干燥有機(jī)相，脫除溶劑得粗品，經(jīng)甲醇重結(jié)晶得35.7g白色固體，收率為85.5%，HPLC含量為98.1%

主要參考資料

[1] 苯菌酮一種新型谷類白粉病殺菌劑的作用機(jī)制研究

[2] 苯菌酮的合成工藝

[3] 2016年～2020年專利到期的農(nóng)藥品種之苯菌酮