22061-78-5 / 2-溴-3-甲基苯酚的應用

背景及概述

2-溴-3-甲基苯酚為苯酚類衍生物，可作有機原料，用于制備醫藥中間體。

制備^[1]

將2-氨基-間甲酚8a（5.7g，46.3mmol）溶于H₂O（30mL）和1,4-二惡烷（15mL）中。將混合物加熱至回流，然后在20分鐘內逐滴加入HBr（48％，17mL，0.31mol）。添加完成后，將回流再保持15分鐘。將反應冷卻至0℃，并在30分鐘內加入NaNO₂的H₂O（20mL）溶液。在0℃下繼續攪拌15分鐘，然后將混合物一次性轉移至攪拌的Cu（1）Br（7.64g，53.2mmol）在H₂ O（20mL）和HBr（48％，17 mL，0.31 mol）中的混合物中。在0°C（無光照）下。將反應在0℃下攪拌15分鐘，溫熱至60℃，再攪拌15分鐘，冷卻至室溫，然后攪拌過夜。然后將反應混合物轉移到分液漏斗中并用EtOAc（3x）萃取。合并有機層，用鹽水洗滌，經無水MgSO₄干燥，過濾并在二氧化硅上濃縮，得到混合物，使用CombiFlash Companion（20％EtOAc /己烷）純化，得到所需的溴化物2-溴-3-甲基苯酚8b（1.46g，17％產率）為紅棕色油狀物。

應用 ^[2]

WO 2009062288提供具有抗HIV復制抑制活性的一系列新化合物。本發明的代表性化合物具有在細胞為基礎的HIV復制測試中作為抑制劑的活性。本發明化合物具有對HIV整合酶的親和力。因此，本發明化合物可用于抑制HIV整合酶的活性，且可用以降低HIV復制。本發明的其它目的對本領域技術人員可從下面說明書與實施例中得到。本發明提供式(I)化合物的異構體、外消旋體、對映異構體或非對映異構體：

硼酸酯片段8h(可偶聯至噻吩并吡啶骨架，得到本發明的化合物)的合成

步驟1

將2-氨基-間-甲基苯酚8a(5.7克，46.3毫摩爾)溶于H2O(30毫升)與1，4-二噁烷(15毫升)中。將混合物加熱至回流，然后經20分鐘滴加HBr(48％，17毫升，0.31摩爾)。添加完成后，再回流15分鐘。將反應冷卻至0℃，并經30分鐘添加NaNO2的H2O溶液(20毫升)。在0℃持續攪拌15分鐘，接著于0℃下，將混合物以一次注射轉移至Cu(I)Br(7.64克，53.2毫摩爾)在H2O(20毫升)與HBr(48％，17毫升，0.31摩爾)中的正在攪拌混合物(經保護以避光)。將反應在0℃攪拌15分鐘，溫熱至60℃，再攪拌15分鐘，冷卻至室溫，然后攪拌過夜。接著，將反應混合物轉移至分液漏斗，且用EtOAc萃取(3x)。合并有機層，用鹽水洗滌，用無水MgSO4干燥，過濾，并在硅膠上濃縮，得到混合物，其使用Companion純化(20％EtOAc/己烷)，得到所需的溴化物2-溴-3-甲基苯酚8b(1.46克，17％產率)，為紅褐色油狀物。

步驟2：

于溴化物8b(1.36克，7.27毫摩爾)與(PPh3)2PdCl2(766毫克，1.09毫摩爾)在DMF(12毫升)中的溶液內，添加1-乙氧基乙烯基-三-正-丁基錫(2.7毫升，8.0毫摩爾)。將混合物加蓋，并在微波中，于160℃加熱15分鐘。HPLC和LC-MS分析顯示大約70％轉化率。添加更多的1-乙氧基乙烯基-三-正-丁基錫(2.7毫升；8.0毫摩爾)與催化劑(PPh3)2PdCl2(380毫克，0.05摩爾％)，并將溶液再次接受相同微波條件。用6N HCl(1.5毫升)將反應終止，并于室溫攪拌1小時，至達成中間體的水解作用。將混合物倒入EtOAc(150毫升)中，用鹽水洗滌(3x)，用MgSO4干燥，過濾，并在硅膠上濃縮，得到混合物，其使用Companion純化，得到所需的酮8c(947毫克，87％產率)，為橙色油狀物。

步驟3：

將甲基酮8c(1.02克，6.8毫摩爾)溶于EtOAc(15毫升)與CHCl3(15毫升)中，然后用Cu(II)Br2(3.03克，13.6毫摩爾)處理。將混合物加熱至回流，持續16小時。將混合物冷卻至室溫，過濾產物，并用EtOAc洗滌(1x)。將溶液于硅膠上濃縮，得到混合物，其使用Companion純化(10％EtOAc/己烷)，得到α-溴代酮8d(710毫克，46％產率)，為橙色油狀物。將此物質以本身使用于下一步驟，無需純化。

步驟4：

于溴代酮8d(710毫克，3.1毫摩爾)在無水DMF(12毫升)中的溶液內，添加KF(400毫克，6.95毫摩爾)。將反應在室溫攪拌16小時。將混合物溶于EtOAc(150毫升)中，用鹽水洗滌(3x)，用無水MgSO4干燥，過濾，并在硅膠上濃縮，得到混合物，其使用Companion純化(20％EtOAc/己烷)，得到環酮8e(280毫克，61％產率)，為淡橙色固體。

步驟5：

Zn粉預活化方法：將鋅粉(20克，350目)置于圓底燒瓶中，并添加1N HCl(50毫升)。將該懸浮液超聲1分鐘，然后傾析出液體。重復此步驟兩次，接著，將固體用EtOH(2x)、Et2O(2x)洗滌，并在高真空下干燥。于酮8e(280毫克，1.89毫摩爾)在AcOH(10毫升)中的溶液內，添加預活化的Zn粉(1.24克，18.9毫摩爾)。然后，將反應混合物加熱至75℃，持續2小時。過濾反應混合物(用EtOAc洗滌固體)。于硅膠上蒸發溶劑，且混合物使用Companion直接純化(10％EtOAc/己烷)，得到所需的二氫苯并呋喃8f(174毫克，69％產率)，為無色油狀物。

步驟6：

于二氫苯并呋喃8f(240毫克，1.8毫摩爾)在MeOH(5毫升)中的溶液內，添加AgNO3(304毫克，1.79毫摩爾)，接著添加碘(453毫克，1.79毫摩爾)。將黃色混合物在室溫攪拌1小時。于反應混合物中，添加10％Na2S2O3溶液，并將混合物在室溫攪拌15分鐘。用EtOAc(100毫升)稀釋混合物，并將有機層用鹽水(3x)與10％Na2S2O3(2x)洗滌。將有機相用無水MgSO4干燥，過濾，并在硅膠上濃縮，得到混合物。將此混合物使用Companion純化(10％EtOAc/己烷)，得到碘代衍生物8g(400毫克，86％產率)，為白色無定形固體。

步驟7：

將碘代衍生物8g(400毫克，1.54毫摩爾)、雙(頻哪醇)二硼烷(585毫克，2.31毫摩爾)、乙酸鉀(511毫克，5.4毫摩爾)在DMF(20毫升)中的混合物脫氧(Ar氣球，并超聲5分鐘)；然后添加催化劑(PdCl2dppf，188毫克，0.23毫摩爾)，伴隨著再脫氣(Ar氣球，并超聲2分鐘)。接著，將混合物加熱至大約95℃，持續4小時。將混合物冷卻，添加EtOAc(200毫升)，用鹽水(3x)、水(2x)洗滌，用無水MgSO4干燥，過濾，并在硅膠上溶劑蒸發，得到混合物，其使用Companion純化(10％EtOAc/己烷)，得到所需的硼酸酯8h(315毫克，79％產率)，為黃色油狀物。

主要參考資料

[1] PCT Int. Appl., 2009062285, 22 May 2009

[2] PCT Int. Appl., 2009062288, 22 May 2009