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作為一類重要的雜環化合物，苯并二噁烷及其衍生物有著比較廣泛的應用。以該類化合物為核心骨架可以合成一系列有較高生物活性的分子，有些分子結構在醫藥領域占有比較重要的地位。例如這類化合物可以用來合成受體抑制劑類藥物Lecozotan，該藥物是治療阿爾茨海默病的一種新藥。6-氨基-1,4-苯并二氧雜環是苯并二噁烷類化合物中的一種，目前對其合成與應用的研究均比較少，在這種情況下開展對該化合物的合成研究可能會對未來一些新藥的合成提供支持。6-氨基-1,4-苯并二氧雜環是一種探針片段，通過篩選確定其誘導HIV-1反式激活反應元件(TAR)RNA構象的能力，以努力開發TAR結合的抗病毒藥物。6-氨基-1,4-苯并二氧雜環英文名稱：2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-amine，中文別名：6-氨基-1,4-苯并二噁烷，CAS號：22013-33-8，分子式：C8H9NO2，分子量：151.163，本品為棕色至黑色粘性液體，密度：1.231g/mLat25°C(lit.)，沸點：116-118°C3mm，熔點：29-31°C(lit.)。
目前合成氨基苯并二噁烷的方法主要有兩種，一種是以二羥基苯甲酸為起始原料，對其酚羥基進行烷基化保護后與羥胺反應得到異羥肟酸，后者在堿性條件下反應生成異氰酸酯，化水解后成鹽。該合成方法法工作量大，反應后處理麻煩，難以在工業生產中推廣。另一種方法是對二羥基苯甲酸的酚羥基進行烷基化保護后，再對羧羥基的乙氧羰基進行活化，然后與疊氮化鈉發生取代反應，得到?；B氮化物，最后通過Curtius重排生成異氰酸酯，同時完成酸化水解成鹽等步驟。這個方法的反應時間過長，產率太低，也不適合在工業生產中推廣。
本文以鄰苯二酚為起始原料，以碳酸鉀為縛酸劑，在極性溶劑中，與1，2-二溴乙烷發生取代反應，生成1，4-苯并二噁烷，1，4-苯并二噁烷在濃硫酸中與硝酸發生硝化反應，生成6-硝基-1，4-苯并二噁烷，6-硝基-1，4-苯并二噁烷在質子性溶劑中，在鋅粉和乙酸作用下加氫還原得到6-氨基-1，4-苯并二噁烷[1]。其合成路線見圖1。
圖16-氨基-1，4-苯并二噁烷合成路線
取代成環
稱取2.2g(0.02mol)鄰苯二酚和4.89g(0.026mol)1，2-二溴乙烷，以三口燒瓶為反應裝置。將稱量好的鄰苯二酚和1，2-二溴乙烷加入三口燒瓶，放入磁子，加入50mL乙二醇，插入溫度計并使溫度計水銀球完全浸沒于反應液中，安裝球形冷凝管后將整套反應裝置放入盛有硅油的控溫磁力攪拌器中，用鐵架臺固定好。打開攪拌器開關，攪拌至固體原料全部溶解，在加料口加入4.14g(0.03mol)催化劑碳酸鉀粉末，攪拌5min，升溫并控制反應溫度在150℃左右。反應進行一定時間后以液質聯用儀監測反應進程，待反應完全后，降溫。將反應混合物傾入150mL水中，攪拌至固體完全溶解，將此液體移入分液漏斗中，靜置分層后分出下層淡黃色油狀物，稱重2.19g，收率80.6%。此步反應，反應時間約12h。
硝化反應
取上一步的產物1，4-苯并二噁烷2.72g(0.02mol)，加入洗凈干燥的圓底燒瓶，放入磁子，放入控溫磁力攪拌器中，用鐵架臺固定好，打開開關進行攪拌，并將溫度控制在60℃左右。取2mL濃硝酸和6mL濃硫酸在小燒杯中小心混合，用玻璃棒攪拌均勻，再逐滴加入上述燒瓶中。待反應一定時間后以液質聯用儀監測反應進程直至反應完全。此步反應，反應時間約4h。反應完全后，將反應產物傾入冰水中，攪拌均勻后，抽濾得黃色固體。將此黃色固體放于烘箱中，設置溫度50℃，干燥4h。稱重得2.4g，收率66.3%。
硝基還原
稱取上一步得到的產物6-硝基-1，4-苯并二噁烷3.62g(0.02mol)，將其倒入潔凈干燥的三口燒瓶，放入磁子，加入水30mL，乙酸12g(0.2mol)，插入溫度計于反應液中，安裝球形冷凝管。將連接好的裝置放入控溫磁力攪拌器中，以鐵架臺固定好。打開攪拌器開關，攪拌5min，升溫至穩定于60℃左右。由加料口分批次加入鋅粉5.2g(0.08mol)，加入過程注意監控反應體系溫度，使反應溫度不超過65℃。加完鋅粉后記下開始時間，待反應一定時間后以液質聯用儀監測反應進程。此步反應約需要2h。反應完全后冷卻，加入15%氫氧化鈉水溶液調節pH值至7～8，將液體倒入分液漏斗，以30mL乙酸乙酯分三次進行萃取，合并乙酸乙酯層，以無水硫酸鈉干燥后濃縮至干得紅褐色黏稠油狀液體，稱重1.69g，收率56%。
根據反應機理，該步反應是典型的親核取代反應，反應可以分為三個步驟，第一步，在堿的催化作用下，鄰苯二酚失去其羥基氫，轉化成鄰苯二酚的負離子;第二步，在加熱條件下，生成的鄰苯二酚負離子與1，2-二溴乙烷發生親核取代反應，生成中間產物;第三步，在加熱條件下，中間產物再發生一次分子內的親核取代反應，最終成環生成該步目標產物1，4-苯并二噁烷。對于第三步反應這種分子內協同反應，協同效應的存在一般會大大降低副反應發生的機率，實際反應情況也驗證了這一點，在液質譜圖中除了成環的產物外，未監測到其它副產物。根據反應機理，對于這個反應，溫度和催化劑是影響反應進行的兩個主要因素。
[1] Dey, Raju; Mukherjee, Nirmalya; Ahammed, Sabir; Ranu, BrindabanC. Chemical Communications, 2012,vol.48,#64p.7982-7984