219861-08-2 / 草酸艾司西酞普蘭的用量、禁忌、注意事項(xiàng)等

用量

抑郁障礙

每日1次。常用劑量為每日10 mg，根據(jù)患者的個(gè)體反應(yīng)，每日最大劑量可以增加至20 mg。通常2-4周即可獲得抗抑郁療效。癥狀緩解后，應(yīng)持續(xù)治療至少6個(gè)月以鞏固療效。

伴有或不伴有廣場(chǎng)恐怖癥的驚恐障礙

每日1次。建議起始劑量為每日5 mg，持續(xù)1周后增加至每日10 mg，根據(jù)患者的個(gè)體反應(yīng)，劑量還可以繼續(xù)增加，至最大劑量每日20 mg。

治療約3個(gè)月可取得最佳療效。療程一般持續(xù)數(shù)月。

老年患者(65歲)

推薦以上述常規(guī)起始劑量的半量開(kāi)始治療，最大劑量也應(yīng)相應(yīng)降低。

兒童和青少年([18歲)

本品不適用于兒童和18歲以下的青少年。

腎功能降低者

輕中度腎功能降低者不需要調(diào)整劑量，嚴(yán)重腎功能降低(CLcr[30 mL/分鐘)的患者慎用。

肝臟功能降低者

建議起始劑量每日5 mg，持續(xù)治療2周。根據(jù)患者的個(gè)體反應(yīng)，劑量可以增加至每日10 mg。建議對(duì)肝功能?chē)?yán)重降低的患者需注意并進(jìn)行特別謹(jǐn)慎的劑量增加。

細(xì)胞色素P450 2C(CYP2C19)慢代謝者

對(duì)于已知是CYP 2C19慢代謝的患者，建議起始劑量每日5 mg，持續(xù)治療2周。根據(jù)患者的個(gè)體反應(yīng)，可將劑量增加至每日10 mg。

停藥癥狀:應(yīng)避免突然停藥。需要停止本品治療時(shí)，應(yīng)該在1-2周內(nèi)逐漸減少劑量，以避免出現(xiàn)停藥癥狀。

每日20 mg以上劑量的安全性還未得到證實(shí)。

禁忌

1.對(duì)本品活性成份或任一輔料過(guò)敏者禁止使用。

2.禁止與非選擇性、不可逆性單胺氧化酶抑制劑(MAOI)合用。

3.禁止與利奈唑胺合并用藥。

4.禁止與匹莫齊特合并用藥。

5.在已知患有QT間期延長(zhǎng)或先天性QT綜合征的患者中，禁止使用本品。

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注意事項(xiàng)

下列的特殊警告和慎用適用于各類(lèi)SSRI類(lèi)藥物。

矛盾性焦慮

一些驚恐障礙患者在接受抗抑郁藥物治療初期，可能會(huì)加重焦慮癥狀，這種矛盾性反應(yīng)通常會(huì)在治療開(kāi)始后的2周內(nèi)逐漸減輕。建議降低起始劑量可以減少藥物的這種致焦慮效應(yīng)。

癲癇發(fā)作

首次出現(xiàn)癲癇發(fā)作的患者或曾診斷為癲癇的患者在癲癇發(fā)作頻率增加時(shí)，應(yīng)停止使用本品。SSRI類(lèi)藥物應(yīng)避免用于不穩(wěn)定的癲癇發(fā)作患者，應(yīng)該對(duì)已經(jīng)得到控制的癲癇發(fā)作患者在治療期間進(jìn)行監(jiān)測(cè)。

躁狂

SSRI類(lèi)藥物應(yīng)慎用于有躁狂或輕躁狂發(fā)作史的患者。轉(zhuǎn)為躁狂發(fā)作的患者應(yīng)停止使用SSRI類(lèi)藥物。

糖尿病

對(duì)于糖尿病患者，使用SSRI類(lèi)藥物治療可能會(huì)影響對(duì)血糖的調(diào)節(jié)。使用胰島素和/或口服降糖藥的患者，需要調(diào)整這些藥物的劑量。

自殺、自殺觀(guān)念或病情惡化

抑郁癥本身固有癥狀可能出現(xiàn)自殺企圖，自傷和自殺(自殺相關(guān)的事件)，并會(huì)一直持續(xù)，直至由于治療而出現(xiàn)顯著改善。由于在治療的最初幾周或其后數(shù)周內(nèi)可能尚未改善，因此使用抗抑郁劑的患者在疾病改善前應(yīng)進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)。臨床經(jīng)驗(yàn)普遍認(rèn)為在恢復(fù)的早期階段自殺的風(fēng)險(xiǎn)可能會(huì)增加。使用本品發(fā)生的其他精神類(lèi)事件也和自殺相關(guān)事件風(fēng)險(xiǎn)的增加有關(guān)。另外，精神類(lèi)事件可能并發(fā)于抑郁障礙。當(dāng)治療抑郁伴發(fā)的其它精神障礙時(shí)，也應(yīng)進(jìn)行此類(lèi)預(yù)防。在本品治療前有過(guò)自殺相關(guān)事件或有嚴(yán)重自殺觀(guān)念的患者，已知具有自殺觀(guān)念或自殺企圖的風(fēng)險(xiǎn)更大，在治療期間應(yīng)該謹(jǐn)慎監(jiān)護(hù)。在對(duì)成年抑郁障礙患者的抗抑郁藥物和安慰劑對(duì)照研究的meta分析表明，在25歲以下的患者中，抗抑郁藥物治療的患者比安慰劑治療的患者出現(xiàn)自殺行為的風(fēng)險(xiǎn)增高。應(yīng)該在抗抑郁藥物治療期間，密切監(jiān)察患者，特別是有高風(fēng)險(xiǎn)的患者或是治療早期和劑量調(diào)整期。

患者(和患者的照料者)應(yīng)該密切監(jiān)視任何臨床惡化、自殺行為或意念和異常的行為變化，如果這些癥狀出現(xiàn)應(yīng)立即尋求醫(yī)學(xué)建議。

靜坐不能/精神運(yùn)動(dòng)不安

使用SSRIs/SNRIs與靜坐不能的發(fā)生有關(guān)，表現(xiàn)為受試者不情愿或感到痛苦的煩亂不安，需要經(jīng)常移動(dòng)，無(wú)法安靜的坐著或站著。靜坐不能大多數(shù)發(fā)生在治療的初始幾周?；颊呷绻霈F(xiàn)這些癥狀，繼續(xù)增加劑量可能是有害的。

低鈉血癥

罕有使用SSRI類(lèi)藥物出現(xiàn)低鈉血癥(可能是由于抗利尿激素的異常分泌引起的)的報(bào)告，通常在停止藥物治療后癥狀緩解。有這類(lèi)危險(xiǎn)的患者如老年人、肝硬化患者或合并已知可以引起低鈉血癥的藥物時(shí)，應(yīng)注意。

出血

有使用SSRI類(lèi)藥物發(fā)生皮下出血的報(bào)告，如瘀斑和紫癜。建議在下列人群中使用SSRI類(lèi)藥物應(yīng)謹(jǐn)慎，包括:合并使用口服抗凝劑的患者、或者合并使用已知對(duì)血小板功能有影響的藥物(如非典型抗精神病藥物和吩噻嗪類(lèi)藥物、大部分三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥物、乙酰水楊酸和非甾體抗炎藥物、噻氯匹定和雙嘧達(dá)莫)和已知有出血傾向的患者。

電抽搐治療(ECT)

目前關(guān)于合用SSRI類(lèi)藥物和電抽搐治療只有有限的臨床經(jīng)驗(yàn)，因此，建議慎重。

可逆性、選擇性MAO-A抑制劑

一般不推薦本品與MAO-A抑制劑合用，因?yàn)榭赡艽嬖?-羥色胺綜合征的危險(xiǎn)。(參見(jiàn)藥物相互作用)

與非選擇性、不可逆性MAO抑制劑的合并使用見(jiàn)藥物相互作用項(xiàng)。

5-羥色胺綜合征

建議本品與5-羥色胺能藥物(如舒馬曲坦或其它曲坦類(lèi)藥物、曲馬多和色氨酸)合用時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。有罕見(jiàn)病例報(bào)告合并使用SSRI類(lèi)藥物和5-羥色胺能藥物治療時(shí)出現(xiàn)了5-羥色胺綜合征。合并后如果出現(xiàn)了下述癥狀，如激越、震顫、肌陣攣和高熱等，提示可能發(fā)生了5-羥色胺綜合征。如果出現(xiàn)這種問(wèn)題，應(yīng)立即停用SSRI和5-羥色胺能藥物，并給予對(duì)癥治療。

圣約翰草

合并使用SSRI類(lèi)藥物和含有圣約翰草(金絲桃素)的中草藥可能會(huì)增加不良反應(yīng)的發(fā)生。

停藥癥狀

停藥癥狀在中斷治療時(shí)是很常見(jiàn)的，特別是在突然停藥時(shí)(參見(jiàn)不良反應(yīng))。在觀(guān)察到的臨床試驗(yàn)不良事件中，約有25%使用本品治療的患者及15%使用安慰劑的患者出現(xiàn)停藥癥狀。停藥癥狀的風(fēng)險(xiǎn)可能取決于幾個(gè)因素，包括治療持續(xù)的時(shí)間和劑量、劑量減少的速率。最常報(bào)道的停藥反應(yīng)有頭暈，感覺(jué)障礙(包括感覺(jué)異常和電抽搐感覺(jué))，睡眠障礙(包括失眠和緊張的)，激越和焦慮，惡心和/或嘔吐，震顫，意識(shí)模糊，出汗，頭痛，腹瀉，心悸，情緒不穩(wěn)，易怒，和視覺(jué)障礙。通常這些癥狀為輕度到中度，但是，一些患者程度可能為重度。這些癥狀通常發(fā)生在中斷治療初始的幾天內(nèi)，很少有報(bào)道這些癥狀發(fā)生在由于疏忽漏服藥物的患者中。

一般來(lái)說(shuō)，這些癥狀是自限性的，通常在2周內(nèi)消除，雖然在一些個(gè)體中可能時(shí)間會(huì)延長(zhǎng)(2-3個(gè)月或更長(zhǎng))。因此建議在停藥時(shí)要根據(jù)患者的需求，經(jīng)歷一個(gè)幾周或幾個(gè)月的逐漸減量的過(guò)程。

對(duì)駕車(chē)及操作機(jī)器能力的影響

盡管研究顯示本品不影響智力水平和精神運(yùn)動(dòng)性操作，但任何精神活性藥物都可能影響判斷和技能?；颊邞?yīng)注意可能影響駕駛汽車(chē)和操作機(jī)器能力的潛在危險(xiǎn)性。

請(qǐng)置于兒童不易拿到處。

藥代動(dòng)力學(xué)相互作用

影響本品的藥代動(dòng)力學(xué)的其它藥物

本品在體內(nèi)代謝主要由CYP 2C19介導(dǎo)，CYP 3A4和CYP 2D6也參與其代謝，但影響較小。本品的主要代謝產(chǎn)物去甲基草酸艾司西酞普蘭也可能部分由CYP 2D6催化。

合并使用奧美拉唑(CYP 2C19酶抑制劑)會(huì)導(dǎo)致本品的血漿濃度中度升高(大約50%)。

艾司西酞普蘭與西咪替丁(多種酶的中等強(qiáng)度抑制劑)合用可以中度增加艾司西酞普蘭的血漿濃度(大約70%)。

因此當(dāng)本品達(dá)到治療劑量的上限時(shí)，應(yīng)謹(jǐn)慎合用CYP 2C19酶抑制劑(如:奧美拉唑，氟西汀，氟伏沙明，蘭索拉唑，噻氯匹定)和西咪替丁。

依據(jù)臨床判斷降低本品的劑量可能是必要的。

藥物過(guò)量

癥狀

報(bào)道的艾司西酞普蘭藥物過(guò)量所見(jiàn)的癥狀主要與以下系統(tǒng)有關(guān):中去神經(jīng)系統(tǒng)(從眩暈，震顫和激越到罕有報(bào)道的5-羥色胺綜合征，痙攣和昏迷)，胃腸系統(tǒng)(惡心/嘔吐)，心血管系統(tǒng)(低血壓，心動(dòng)過(guò)速，QT-間期延長(zhǎng)和心律失常)和電解質(zhì)/體液平衡情況(低血鉀，低鈉血癥)。

治療

沒(méi)有特異性的解救藥。保持呼吸道通暢、確保足夠的氧攝取和呼吸功能非常關(guān)鍵?？诜幬锖蟊M早洗胃，建議監(jiān)測(cè)心臟和生命體征，并給予系統(tǒng)性支持性治療。

臨床試驗(yàn)

抑郁障礙

4個(gè)雙盲、安慰劑短期(為期8周)對(duì)照試驗(yàn)中，有3個(gè)試驗(yàn)顯示了艾司西酞普蘭對(duì)抑郁障礙有效。本品劑量為10 mg和20 mg時(shí)，給藥2周后即顯示出抗抑郁作用。治療8周后，本品20 mg組療效優(yōu)于西酞普蘭40 mg組。其劑量相關(guān)性在嚴(yán)重抑郁患者中表現(xiàn)明顯，劑量20 mg患者的療效優(yōu)于通常的起始劑量10 mg。

在一項(xiàng)為期24周的長(zhǎng)期雙盲試驗(yàn)中，10 mg艾司西酞普蘭組和20 mg西酞普蘭組的療效相當(dāng)，艾司西酞普蘭組中的一半患者因不良反應(yīng)而退出試驗(yàn)。在預(yù)防復(fù)發(fā)的長(zhǎng)期試驗(yàn)中，給予艾司西酞普蘭10或20 mg/天，8周的開(kāi)放治療，對(duì)治療有反應(yīng)的274例患者，隨機(jī)給予同樣劑量的艾司西酞普蘭或安慰劑至36周。在為期36周的研究中，接受艾司西酞普蘭治療的患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)的時(shí)間明顯晚于安慰劑組。

驚恐障礙

在一項(xiàng)為期10周的治療驚恐障礙的對(duì)照試驗(yàn)中，通過(guò)對(duì)比5-20 mg/天艾司西酞普蘭組和安慰劑組及10-40 mg/天西酞普蘭組，評(píng)價(jià)艾司西酞普蘭的療效。通過(guò)評(píng)估驚恐發(fā)作的頻率、嚴(yán)重程度、持續(xù)時(shí)間、伴隨癥狀等指標(biāo)表明，艾司西酞普蘭組比安慰劑組在療效上有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)。大多數(shù)和治療相關(guān)的不良事件(≥5%患者)，西酞普蘭組高于艾司西酞普蘭組。

社交焦慮障礙

3項(xiàng)短期(12周)研究和1項(xiàng)為期6個(gè)月的預(yù)防復(fù)發(fā)研究顯示，艾司西酞普蘭對(duì)社交焦慮障礙的患者均有效。

一項(xiàng)為期24周的長(zhǎng)期安慰劑對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)劑量為5，10和20 mg的艾司西酞普蘭有效。

20 mg/天艾司西酞普蘭治療社交焦慮障礙的療效比帕羅西汀20 mg/天、艾司西酞普蘭5 mg/天和10 mg/天在統(tǒng)計(jì)學(xué)上有明顯優(yōu)勢(shì)。治療組都觀(guān)察到一過(guò)性停藥癥狀(在所有活性治療組中持續(xù)時(shí)間不超過(guò)2周)，相對(duì)于艾司西酞普蘭組，帕羅西汀組的停藥癥狀更加明顯(P≤0.05)。

包括670例艾司西酞普蘭患者和341例安慰劑患者的合并分析表明，有效率分別為58.1%和40.2%(CGI-I評(píng)分1或2)，痊愈率為24.8%和12.9%(CGI-S評(píng)分1或2)(P≤0.001)。

廣泛性焦慮障礙

4項(xiàng)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)的結(jié)果都證實(shí)了艾司西酞普蘭10 mg/天和20 mg/天的有效性，但5 mg/天無(wú)效。

一項(xiàng)來(lái)自3個(gè)方案相似為期8周的臨床試驗(yàn)合并分析表明，在421例艾司西酞普蘭治療患者和419例安慰劑患者中，有效率分別為47.5%和28.9%(CGI-I評(píng)分1或2)，痊愈率為37.1%和20.8%(CGI-S評(píng)分1或2，P≤0.001)。持續(xù)療效從第1周即開(kāi)始出現(xiàn)。

在4項(xiàng)為期12周與帕羅西汀進(jìn)行對(duì)照的試驗(yàn)中，艾司西酞普蘭10 mg/天的療效在統(tǒng)計(jì)學(xué)上明顯優(yōu)于帕羅西汀20 mg/天。兩組都觀(guān)察到了一過(guò)性停藥癥狀，相對(duì)于劑量為5 mg，10 mg，和20 mg/天的艾司西酞普蘭組，帕羅西汀組的停藥癥狀更加明顯(P≤0.01)。

對(duì)最初12周開(kāi)放治療有效的373例患者，進(jìn)行一項(xiàng)24-76周隨機(jī)、持續(xù)試驗(yàn)，接受20 mg/天的艾司西酞普蘭治療的患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)顯著降低。

藥理作用

艾司西酞普蘭是二環(huán)氫化酞類(lèi)衍生物西酞普蘭的單-S-對(duì)映體。艾司西酞普蘭抗抑郁病作用的機(jī)制可能與抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元對(duì)5-HT的再攝取，從而增強(qiáng)中樞5-羥色胺能神經(jīng)的功能有關(guān)。體外試驗(yàn)及動(dòng)物試驗(yàn)顯示，艾司西酞普蘭是一種高選擇性的5-HT再攝取抑制劑(SSRI)，對(duì)去甲腎上腺素和多巴胺的再攝取影響較小。在5-HT再攝取抑制方面，艾司西酞普蘭的活性比R-對(duì)映體至少?gòu)?qiáng)100倍。大鼠抑郁模型長(zhǎng)期(達(dá)5周)給予艾司西酞普蘭未見(jiàn)耐藥性。

艾司西酞普蘭對(duì)5-HT1-7受體、α受體、β受體、D1-5受體、H1-3受體、M1-5受體，苯二氮受體無(wú)親和力，或僅具有較低的親和力。艾司西酞普蘭對(duì)Na+、K+、Cl-、Ca2+通道無(wú)親和力，或僅具有較低的親和力。