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黃芩苷是源于中藥黃芩的黃酮類(lèi)成分，其藥理活性明顯。研究表明，黃芩苷可用于治療肺炎、腫瘤及肝炎等疾病。但黃芩苷較差的水溶性和脂溶性導(dǎo)致其生物利用度低，限制了其臨床療效的發(fā)揮。因此，近年來(lái)利用新技術(shù)制備黃芩苷新劑型以改善其物理特性的研究逐步深入。基于此，綜合國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)黃芩苷藥理作用和新劑型的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為黃芩苷的應(yīng)用和研究提供參考。
黃芩始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，為唇形科植物黃芩ScutellariabaicalensisGeorgi的干燥根，藥用歷史悠久，藥用資源豐富，具清熱燥濕、瀉火解毒等功效。黃芩苷（baicalin）為黃芩主要的活性成分之一，具有抑菌、抗炎、降壓、抗變態(tài)反應(yīng)等藥理作用，臨床上可用于肺炎、腦缺血、肝炎、感染和腫瘤等疾病治療。但由于黃芩苷分子結(jié)構(gòu)上糖基的存在，導(dǎo)致其較低的水溶性和脂溶性，且口服后的生物利用度僅有2.2%，限制了其臨床應(yīng)用。而將黃芩苷制備成新型制劑如脂質(zhì)體和磷脂復(fù)合物等，可以改善其物理特性，增加生物利用度。由于黃芩苷藥理作用廣泛且臨床治療效果顯著，近年來(lái)有關(guān)黃芩苷的研究逐漸深入。本文對(duì)黃芩苷的藥理作用及相關(guān)新劑型進(jìn)行綜述，以期為黃芩苷的應(yīng)用和研究提供參考。
黃芩苷具廣譜抗菌、抗病毒活性，對(duì)多種細(xì)菌、真菌、病毒有抑制作用[4-5]。黃芩苷可抑制大腸桿菌活性，明顯增加大腸桿菌菌液的電導(dǎo)率和堿性磷酸酶含量，可能與通過(guò)增加菌體細(xì)胞膜與細(xì)胞壁通透性，對(duì)其造成破壞有關(guān)[6]。黃芩苷對(duì)白念珠菌的生物膜形成和DNA的合成具有抑制作用，抑制作用與黃芩苷濃度呈相關(guān)性，即藥物濃度升高，白念珠菌DNA的合成呈降低趨勢(shì)[8]；黃芩苷可誘導(dǎo)白念珠菌細(xì)胞核固縮碎裂，并降低白念珠菌細(xì)胞線(xiàn)粒體膜電位[9]，降低琥珀酸脫氫酶（SDH）酶活性[10]。黃芩苷可能通過(guò)抑制α-溶血素的活性降低肺部所攜帶的金黃色葡萄球菌數(shù)量。
在抗病毒方面，張沛等[12]通過(guò)構(gòu)建呼吸道合胞病毒（RSV）感染動(dòng)物模型，以探討黃芩苷對(duì)RSV的作用，結(jié)果表明黃芩苷可通過(guò)上調(diào)被感染大鼠體內(nèi)I型干擾素，下調(diào)白細(xì)胞介素-6（IL-6）和白細(xì)胞介素-12（IL-12）的水平來(lái)抑制細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制因子1/3（SOCS1/3）的表達(dá)，達(dá)到抗RSV感染作用。黃芩苷對(duì)腸道病毒EV71感染早期EV71/3DmRNA和聚合酶的表達(dá)有明顯抑制作用，還能降低細(xì)胞因子Fasl和蛋白酶caspase-3的表達(dá)，抑制EV71感染的人胚性橫紋肌肉瘤（RD）細(xì)胞凋亡。
中藥抗菌、抗病毒作用機(jī)制主要包括干擾細(xì)胞壁合成、損傷胞漿膜、影響細(xì)胞蛋白合成、影響核酸合成、干擾遺傳密碼復(fù)制等[14]。黃芩苷作為黃酮類(lèi)成分，其抗菌、抗病毒作用主要機(jī)制見(jiàn)表1。
黃酮類(lèi)化合物具有顯著的抗炎作用，在呼吸道炎癥、炎癥性腸病、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、腦脊髓炎、乳腺炎等多種疾病模型中到驗(yàn)證，且對(duì)人的正常上皮細(xì)胞、外周細(xì)胞和髓細(xì)胞幾乎無(wú)毒性[28]，是一類(lèi)應(yīng)用前景較好的抗炎藥物。黃芩苷可通過(guò)影響炎癥信號(hào)通路進(jìn)而抑制多種炎癥因子的表達(dá)，達(dá)到抗炎效果。其抗炎機(jī)制見(jiàn)表2。
大多數(shù)藥物主要通過(guò)以下幾種方式與腫瘤細(xì)胞作用達(dá)到抗腫瘤的效果：影響核酸生物合成、破壞DNA結(jié)構(gòu)和功能、嵌入DNA干擾轉(zhuǎn)錄RNA、干擾蛋白質(zhì)的合成、抑制腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移能力。黃芩苷干預(yù)腫瘤細(xì)胞時(shí)常多個(gè)機(jī)制共同參與，主要依賴(lài)于與腫瘤細(xì)胞的直接和間接作用（圖1）。直接作用包括：通過(guò)阻滯細(xì)胞周期、抑制腫瘤細(xì)胞增殖（肝癌HepG-2細(xì)胞、人結(jié)腸癌細(xì)胞、人胃癌細(xì)胞SGC-7901）、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡（骨髓瘤U266細(xì)胞、乳腺癌細(xì)胞、結(jié)腸癌細(xì)胞）、抑制腫瘤細(xì)胞的侵襲與遷移（結(jié)腸癌細(xì)胞、肺腺癌細(xì)胞、宮頸癌HeLa細(xì)胞）；間接作用包括：抗氧化作用、抗炎作用[39]。黃芩苷對(duì)腫瘤細(xì)胞的抑制作用常與藥物使用劑量呈正相關(guān)，且對(duì)正常細(xì)胞無(wú)明顯影響。
黃芩苷可應(yīng)用于心腦血管類(lèi)疾病，可改善多種原因?qū)е碌男呐K、大腦及全身組織發(fā)生的缺血性或出血性疾病。主要是通過(guò)抗炎、調(diào)血脂、抗氧化、抑制細(xì)胞凋亡、降血壓等多種作用對(duì)心腦血管加以保護(hù)，見(jiàn)表3。
黃芩苷具有較好的抗氧化能力，可清除自由基、超氧陰離子等氧自由基，抑制黃嘌呤氧化酶活性，是良好的抗氧化劑[51]。Kim等[52]研究黃芩苷對(duì)胰島素誘導(dǎo)的FoxO1失活分子的影響，結(jié)果表明同對(duì)照組相比，藥物組能增強(qiáng)過(guò)氧化氫酶，抑制細(xì)胞系統(tǒng)和離體腎組織中的活性組分生成，使胰島素上調(diào)磷脂酰肌醇-3-羥激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）信號(hào)，從而影響轉(zhuǎn)錄因子FoxO1的磷酸化/乙酰化，產(chǎn)生延緩衰老的作用。
黃芩苷可提高細(xì)胞及動(dòng)物模型抗氧化能力，促進(jìn)核因子紅細(xì)胞2相關(guān)因子2（Nrf2）蛋白的表達(dá)。曹惠敏等[53]在探討黃芩苷對(duì)阿爾茨海默病（AD）轉(zhuǎn)基因N2a/APPswe細(xì)胞的保護(hù)作用及可能機(jī)制時(shí)發(fā)現(xiàn)，黃芩苷可增強(qiáng)N2a/APPswe細(xì)胞的抗氧化能力并促進(jìn)Nrf2的核轉(zhuǎn)位。另有研究表明，黃芩苷能緩解熱應(yīng)激下小鼠卵巢組織的氧化損傷及細(xì)胞凋亡，其機(jī)制亦與此有關(guān)。
王敏等[55]采用MTT比色法檢測(cè)不同濃度黃芩苷單獨(dú)作用及其與刀豆蛋白A（ConA）、LPS共同作用對(duì)小鼠T、B淋巴細(xì)胞增殖作用的影響，發(fā)現(xiàn)黃芩苷顯著促進(jìn)小鼠T、B淋巴細(xì)胞增殖，故推測(cè)黃芩苷可增強(qiáng)免疫。黃芩苷對(duì)CCl4誘導(dǎo)的小鼠急性肝損傷具有保護(hù)作用，機(jī)制可能與降低丙二醛（MDA）水平，升高超氧化物歧化酶（SOD）活性有關(guān)。
綜上所述，黃芩苷具有抗菌、抗病毒、抗炎、抗腫瘤、治療心腦血管疾病、抗氧化、增強(qiáng)免疫力、保肝護(hù)肝等藥理作用，可廣泛應(yīng)用于臨床。但由于黃芩苷脂溶性水溶性均較差，口服生物利用度低，嚴(yán)重影響其臨床療效。故學(xué)者常采用新技術(shù)制備新型制劑，旨在改善其生物利用度，以期為黃芩苷的臨床應(yīng)用提供基礎(chǔ)。
納米制劑可增大藥物的溶解度，提高藥物的安全性和有效性。將黃芩苷制成納米晶體能顯著提高藥物體內(nèi)生物利用度[57-58]。且納米晶體載藥微丸的釋藥能力顯著優(yōu)于物理混合載藥微丸[59]。Manconi等[60]將黃芩苷加入到Gellan納米水凝膠和磷脂囊泡相結(jié)合形成的一種易于擴(kuò)展的自組裝核殼凝膠傳遞體中，并評(píng)價(jià)了納米囊泡促進(jìn)黃芩苷在皮膚中積累的能力和功效，發(fā)現(xiàn)其優(yōu)于黃芩苷PBS溶液，且所有裝載的納米囊泡都能抑制炎癥因子，并有利于皮膚修復(fù)。在治療腦部疾病如腦缺血時(shí)，黃芩苷需要到達(dá)腦部發(fā)揮治療作用。由于血腦屏障的存在，黃芩苷較難通過(guò)，使得其到達(dá)腦內(nèi)的藥量減少。為提高其在腦內(nèi)的靶向性，Liu等[61]設(shè)計(jì)了一種聚山梨酯80與水溶性天然維生素E（TPGS）復(fù)合修飾的黃芩苷納米晶體，并對(duì)其進(jìn)行腦靶向性評(píng)價(jià)，發(fā)現(xiàn)經(jīng)修飾過(guò)的黃芩苷晶體更易到達(dá)病灶部位。
固體分散體是指將藥物高度分散于載體中形成的一種以固體形式存在的分散系統(tǒng)，可采用不同的載體。研究發(fā)現(xiàn)，固體分散體中不同的載體及其與藥物的比例將會(huì)影響成品的質(zhì)量[62]，且藥物與某些特定的載體結(jié)合亦可發(fā)揮特定的靶向作用。嚴(yán)紅梅等[63]采用溶劑法制備黃芩苷-Eudragit S100固體分散體，并發(fā)現(xiàn)其能夠達(dá)到結(jié)腸定位和快速釋藥的目的，可提高結(jié)腸部位黃芩苷的濃度。黃芩苷固體分散體對(duì)D-半乳糖胺致小鼠急性肝損傷有保護(hù)作用，且保護(hù)作用優(yōu)于黃芩苷單體[64]。黃芩苷固體分散體制備及其特點(diǎn)見(jiàn)表4。
脂質(zhì)體是將藥物包裹在類(lèi)脂質(zhì)雙分子層內(nèi)形成微型囊泡進(jìn)行運(yùn)載，進(jìn)入體內(nèi)后被巨噬細(xì)胞吞噬攝取的一種新型制劑，被認(rèn)為是一種相對(duì)無(wú)毒的制劑，入體后在部分器官中濃度較高，有靶向作用和緩釋效果[69]。近年來(lái)，出現(xiàn)了多種類(lèi)型的黃芩苷脂質(zhì)體，如葉酸修飾的黃芩苷脂質(zhì)體、黃芩苷納米脂質(zhì)體、黃芩苷前體脂質(zhì)體、黃芩苷類(lèi)脂納米囊等新型黃芩苷劑型[70]。葉酸-聚乙二醇（PEG）修飾的脂質(zhì)體能增強(qiáng)穩(wěn)定性和腫瘤靶向性，提高黃芩苷的抗腫瘤作用，是一種有效的靶向載體系統(tǒng)[71]。Wei等[72]對(duì)黃芩苷脂質(zhì)體（BA-LP）和黃芩苷羥甲基纖維素懸浮液（BA-CMC）在大鼠體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)和生物分布進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)BA-LP口服生物利用度為BA-CMC的3倍，Cmax為BA-CMC的2.82倍。在BA-LP的情況下，肝、腎和肺中的藥物濃度顯著增加。提示BA-LP可以提高口服給藥系統(tǒng)中黃芩苷的生物利用度。
黃芩苷磷脂復(fù)合物是黃芩苷與磷脂分子在一定條件下以一種較弱的相互作用力形成的一種絡(luò)合物。一般采用非質(zhì)子溶液作為傳遞溶劑，將黃芩苷和磷脂按一定的質(zhì)量比投料，充分溶解后，使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀揮去溶劑，然后利用黃芩苷磷脂復(fù)合物和磷脂均溶于氯仿，而黃芩苷不溶的性質(zhì)計(jì)算出游離黃芩苷的質(zhì)量，從而計(jì)算出黃芩苷和磷脂的結(jié)合率。李楠等[73-74]發(fā)現(xiàn)大鼠口服黃芩苷磷脂復(fù)合物后血漿和腦組織的藥時(shí)曲線(xiàn)下面積（AUC）均高于黃芩苷磷脂物理混合組和黃芩苷單體組，表明黃芩苷制成磷脂復(fù)合物后可提高其生物利用度，增加藥物在腦中富集度。陳忻等[75]比較黃芩苷及其磷脂復(fù)合物的抗炎時(shí)-效關(guān)系時(shí)發(fā)現(xiàn)黃芩苷磷脂復(fù)合物的抗炎活性及維持時(shí)間明顯強(qiáng)于黃芩苷單體，且作用迅速。
環(huán)糊精包合是利用β-環(huán)糊精分子的空穴結(jié)構(gòu)承載藥物而形成的特殊復(fù)合物，可增加藥物穩(wěn)定性，提高藥物的溶解度與溶出速度，從而提高生物利用度。故在現(xiàn)代藥物制劑中β-環(huán)糊精被廣泛應(yīng)用。楊磊等[76]以累積溶出率與包合物的包載量等因素為指標(biāo)，最終篩選出黃芩苷-β-環(huán)糊精1∶1的包合物。黃芩苷-β-環(huán)糊精包合物在溶出介質(zhì)蒸餾水中有較高的溶出度，與黃芩苷原料藥比較，各比例包合物在15 min內(nèi)溶出度已達(dá)90%以上，溶出速率快、溶出更完全。
黃芩苷能與部分金屬形成配合物，可發(fā)揮更優(yōu)的療效。堿性條件下，黃芩苷與稀土金屬（Ln＝Ce、Pr、Nd、Sm、Gd）鹽反應(yīng)生成了5個(gè)新型的黃芩苷金屬配合物，考察黃芩苷單體及其金屬配合物抗肝癌細(xì)胞增殖活性，結(jié)果表明，金屬配合物對(duì)人肝癌細(xì)胞的半數(shù)抑制能力均較黃芩苷高[77]。譚賢等[78]還發(fā)現(xiàn)黃芩苷與金屬（Y、La、Ce）配合物進(jìn)入肝癌細(xì)胞后與其DNA結(jié)合，阻滯DNA的復(fù)制、抑制細(xì)胞增殖、促進(jìn)細(xì)胞凋亡，進(jìn)而表現(xiàn)出抗腫瘤活性。鎂是人體必須的礦物元素，且鎂離子具有保肝、抗缺血再灌注損傷等作用。金鵬等認(rèn)為黃芩苷和鎂合用能綜合兩者的功效，具有開(kāi)發(fā)的可行性。
黃芩苷具有抗菌、抗病毒、抗炎、抗腫瘤等藥理作用，在治療疾病時(shí)，通常為多靶點(diǎn)共同發(fā)揮治療作用。故全面了解黃芩苷的作用機(jī)制，可為黃芩苷的臨床使用提供參考。但黃芩苷溶解度差，現(xiàn)可利用新技術(shù)、新制劑改善黃芩苷的物理性質(zhì)，提高其生物利用度。但目前尚存不足之處，如單個(gè)載藥系統(tǒng)易出現(xiàn)包封率低、性質(zhì)不穩(wěn)定等問(wèn)題，利用復(fù)合載藥系統(tǒng)的特性，即聯(lián)合2種及以上的載藥系統(tǒng)，充分發(fā)揮各系統(tǒng)的優(yōu)勢(shì)，使黃芩苷的理化性質(zhì)更進(jìn)一步得到改善，更好地發(fā)揮其臨床療效。綜合考慮黃芩苷的藥理特性及病灶部位性質(zhì)，可選擇合適的制劑類(lèi)型，如利用腫瘤部位的高滲透長(zhǎng)滯留效應(yīng)，可將其制備成更具靶向性的黃芩苷制劑，可更好地服務(wù)于臨床。