2185-03-7 / L-高絲氨酸內(nèi)酯鹽酸鹽的制備方式

背景及概述^[1]

L-高絲氨酸內(nèi)酯鹽酸鹽作為一種重要的中間體廣泛用于有機合成中，也是合成手性除草劑L-草銨膦的重要中間體。它可以從天然氨基酸L-蛋氨酸來制備，常用的是三步法，即先用碘甲烷與L-蛋氨酸反應(yīng)形成鎓鹽，然后在堿性條件下將其轉(zhuǎn)化為L-高絲氨酸，最后在酸性條件下脫水生成L-高絲氨酸內(nèi)酯鹽酸鹽。這種方法分離步驟較多，為了減化過程，有研究嘗試“一鍋法”來合成，不對中間產(chǎn)物進行分離，直到最后一步才對最終產(chǎn)物進行純化。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，“一鍋法”雖然節(jié)省了兩次分離過程，但在最后一步分離時，分離難度較大，前面反應(yīng)步驟中的副產(chǎn)物殘留很容易導(dǎo)致最終產(chǎn)物顏色過深，一些無機鹽(如氯化鈉)更是難以從產(chǎn)物中除盡。為了降低最后一步的分離難度，筆者在第二步進行一次簡單的分離。使得最后一步的分離變得相當簡單，而且產(chǎn)物純度較高，總收率由文獻報道的60%提高到73.4%。

制備^[1-2]

方法1：L-高絲氨酸內(nèi)酯鹽酸鹽制備如下：

1）14.9g(0.1mol)L-蛋氨酸加入到250mL三口燒瓶中，加水100mL，甲醇20mL，碘甲烷9.4mL(0.15mol)，安裝帶油封的高效冷凝管，快速攪拌，水浴加熱控制反應(yīng)溫度在37℃左右，24h反應(yīng)完畢，此時漂浮的L-蛋氨酸完全消失。將溶液蒸干，用40mL水溶解后，裝上冷凝管，尾氣吸收裝置，油浴加熱至回流。將碳酸氫鈉8.4g(0.1mol)溶于50mL水中，小心滴加碳酸氫鈉溶液，保持pH值在3至6之間變化，碳酸氫鈉溶液滴加完畢，pH值不再變化，反應(yīng)結(jié)束。將溶液蒸干，得油狀液。

2）用25mL水將油狀液溶解，振蕩下加丙酮50mL，無水乙醇650mL，有大量白色沉淀析出，0℃左右放置過夜，抽濾，得白色固體。將上述白色固體溶于6mol/L(150mL)中，加熱回流1.5h，將溶液蒸干，得略帶黃色固體，加少量冰無水乙醇，抽濾，用少量冰無水乙醇洗滌，得大量白色固體，繼續(xù)將濾液蒸干，加少量冰無水乙醇后抽濾，并用冰無水乙醇洗，這樣反復(fù)幾次，至全部產(chǎn)物被移出。共得白色固體10.1g，用硝酸銀溶液對其檢測，Cl-含量為101.3%，收率：73.4%；m.p.216～218℃；[α]D20=-25.00(c=1，H₂O)[文獻值：m.p.220～221℃，[α]D20=-27.7(c=0.2，H2O)]；IR(KBr，v/cm^-1)：3455，3013～2525，1780，1613，1502，1394。

方法2：稱取150.0gL-蛋氨酸固體和94.5g一氯乙酸固體，放入球磨機中，轉(zhuǎn)速1000r/min，在常壓30℃下研磨30min，乙醇漂洗后烘干得到130克白色固體粉末L-高絲氨酸內(nèi)酯鹽酸鹽。用熔點法檢測產(chǎn)物并計算產(chǎn)物純度和反映轉(zhuǎn)化率：產(chǎn)物熔點219-221℃(文獻值220-221℃)，計算L-高絲氨酸內(nèi)酯鹽酸鹽含量99.5％，L-蛋氨酸轉(zhuǎn)化率為94.5％。

主要參考資料

[1] L-高絲氨酸內(nèi)酯鹽酸鹽的合成研究

[2] CN110003148-一種高絲氨酸內(nèi)酯鹽酸鹽的制備方法