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克林霉素是林可霉素的7位羥基被氯原子取代得到的半合成衍生物，為林可酰胺類抗生素。其抗菌譜與林可霉素相同，抗菌活性較林可霉素強4～8倍，吸收快而完全。適用于厭氧菌、肺炎鏈球菌、其他鏈球菌屬（腸球菌屬除外）及敏感金葡菌所致的下呼吸道感染和皮膚軟組織感染；并常與其他抗菌藥物聯合用于腹腔感染及盆腔感染的治療。克林霉素療效確切，已被多國藥典收錄。臨床應用的克林霉素有其鹽酸鹽、磷酸酯和棕櫚酸酯，其中鹽酸克林霉素有口服劑和注射劑。
鹽酸克林霉素的工業化生產方法通常采用：以鹽酸林可霉素為原料，與Vilsmeier試劑進行氯代反應，得到鹽酸克林霉素粗品，再進行后處理，得到鹽酸克林霉素成品；通常的后處理方法包括：氯代反應制得的鹽酸 克林霉素粗品經水解、萃取、濃縮去除溶劑得到克林霉素游離堿，克林霉素游離堿再轉變為鹽酸克林霉素醇化物，脫醇，制得鹽酸克林霉素成品。化學反應方程式如下：
鹽酸克林霉素的合成步驟較多，工藝較復雜，采用不同工藝制備 Vilsmeier試劑以及采用不同的后處理方法都會對鹽酸克林霉素成品的收 率和質量產生影響。
胡樹琛等人（《中國藥科大學學報》，1992,23（4），248-249頁）采用 三氯氧磷和DMF制備Vilsmeier試劑，進而用于制備鹽酸克林霉素，常規后處理后，產物收率86.5%，含量86.32%（氣相色譜法檢測），總雜質 含量小于5%，單一雜質含量均小于4.5%。該工藝的缺點是總雜質含量 高，排放大量含磷廢水，污染環境。
蔣忠良等人（《科技通報》，2003年6期，491-493頁）改進了制備鹽 酸克林霉素的工藝，將三氯氧磷與DMF合成Vilsmeier試劑的制備過程 與氯代反應同時進行，最后步驟在丙酮水溶液中結晶析出鹽酸克林霉素, 總收率達到88.6%，含量不低于83%。該工藝同樣存在總雜質含量偏高、 環境污染的問題。
中國專利申請CN200710112238.3公開了一種工業化生產鹽酸克林霉 素的方法，采用雙三氯甲基碳酸酯或氯甲酸三氯甲酯與酰胺反應制備 Vilsmeier試劑。該試劑的應用使得產品質量有了較大提高，HPLC純度 ＞97.8%，摩爾收率78～87%，但雜質含量不詳。本發明人重復了該專利 申請的實施例，測得雜質7-表克林霉素的含量為0.8～1.0%，仍然較高， 不能滿足高端客戶的需求。
中國專利申請CN200710071197.8公開了一種鹽酸克林霉素乙醇化物 的制備方法，將鹽酸林可霉素、氯仿、DMF、固體光氣及抗氧劑混合， 在50～80℃下反應15～40小時，水解，氯仿萃取，50～75℃下濃縮有機相 除去氯仿，得到克林霉素游離堿，再加入無水乙醇進行結晶，得到鹽酸 克林霉素乙醇化物，收率87～93%，雜質含量不詳。
中國專利申請CN200710194916.5公開了一種鹽酸克林霉素的制備 方法，氯代試劑選自POCl3、SOCl2和COCl2，采用-5～120℃的階梯反應， 優選-5～5℃反應3小時，再在25～50℃反應3～7小時，然后在50～70℃反 應3小時，于低級醇中結晶出鹽酸克林霉素醇化物，經干燥轉晶得到鹽 酸克林霉素。收率84%，雜質含量不詳。
中國專利申請CN201010200802.9公開了一種鹽酸克林霉素的制備方法，鹽酸林可霉素、DMF、抗氧劑與固體光氣在低鹵代烷中進行氯代反應，30～50℃下反應20～50小時，最后步驟直接將克林霉素游離堿與鹽酸成鹽，得到鹽酸克林霉素。該工藝的7-表克林霉素含量≤0.2%，但反應 時間長，固體光氣用量大，本發明人重復實驗測得鹽酸克林霉素成品的 HPLC純度<97%，原料鹽酸林可霉素反應不完全，含量>2%。
總的看來，鹽酸克林霉素現有的制備方法仍存在不足，產品純度有待進一步提高，相關物質含量偏高，不能滿足高端客戶的要求。并且鹽酸克林霉素是合成克林霉素磷酸酯、克林霉素棕櫚酸酯的原料，改善其質量對確保用藥安全非常重要。因此改進鹽酸克林霉素的制備工藝很有必要。
CN201310124267.7提供一種高品質鹽酸克林霉素的制備方法。
本發明提供的鹽酸克林霉素的制備方法，包括以下步驟：
（1）使鹽酸林可霉素與Vilsmeier試劑進行氯代反應，得到含有鹽酸克林霉素粗品的反應液；
（2）將上述反應液經水解、萃取、濃縮得到克林霉素游離堿，再將所述克林霉素游離堿于90～120℃保溫20～120分鐘；
（3）在體積百分比濃度為90%～95%的乙醇水溶液中，所述克林霉素游離堿經成鹽反應，得到鹽酸克林霉素乙醇化物；
（4）將所述鹽酸克林霉素乙醇化物脫醇，制得所述鹽酸克林霉素。
相比現有技術，本發明鹽酸克林霉素的制備方法具有顯著優點，通過工藝優化，有效控制并顯著減低了雜質含量，獲得了高品質產品，鹽酸克林霉素成品的HPLC純度高達99.5%以上，總雜質含量<0.5%，單一雜質含量均<0.1%，尤其是7-表克林霉素含量<0.1%，4-氯克林霉素未檢出。本發明的方法適合產業化生產。
?本品的抗菌譜與林可霉素相同，抗菌活性較林可霉素強4～8倍。本品對需氧革蘭陽性球菌有較高抗菌活性，如葡萄球菌屬（包括耐青霉素及甲氧西林敏感株）、溶血性鏈球菌、草綠鏈球菌、肺炎鏈球菌等。對厭氧菌亦有良好的抗菌作用，擬桿菌屬、梭形桿菌屬、放線菌屬、消化球菌、消化鏈球菌等大多均對本品敏感。本品作用于敏感菌核糖體的50S亞基，阻止肽鏈的延長，從而抑制細菌細胞的蛋白質合成,一般系抑菌劑，但在高濃度時，對某些細菌也具有殺菌作用。
?本品口服后不被胃酸破壞，在胃腸道內迅速吸收，空腹口服的生物利用度為90%，進食不影響其吸收。口服克林霉素150mg、300mg及600mg后的血藥峰濃度(Cmax)分別約為2.5mg/L、4mg/L及8mg/L，達峰時間為0.75～2小時。本品的蛋白結合率高，為92%～94%。除腦脊液外，本品廣泛分布于體液及組織中，在骨組織中亦可達較高濃度，在膽汁及尿液中可達高濃度，也能透過胎盤，進入胎兒循環。本品在肝臟代謝，部分代謝物具抗菌活性。約10%給藥量以活性成分由尿排出，3.6%以活性成分由糞便排出。血消除半衰期(t1/2)成人為2.4～3.0小時，兒童為2.5～3.4小時。腎衰竭及嚴重肝臟損害者t1/2略有延長（3～5小時）。多次給藥未見藥物蓄積現象。血透及腹透不能清除克林霉素。
?本品適用于由鏈球菌屬、葡萄球菌屬及厭氧菌等敏感菌株所致的下述感染：中耳炎、鼻竇炎、化膿性扁桃體炎、肺炎；皮膚軟組織感染；在治療骨和關節感染、腹腔感染、盆腔感染、膿胸、肺膿腫、骨髓炎、敗血癥等疾病時，可根據情況單用或與其他抗菌藥聯合應用。
?1．胃腸道反應：包括惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等癥狀；嚴重者有腹絞痛、腹部壓痛、嚴重腹瀉(水樣或膿血樣)，伴發熱、異常口渴和疲乏(假膜性腸炎)。腹瀉、腸炎和假膜性腸炎等可出現于治療中或停藥后。
2．過敏反應：通常以輕到中度的麻疹樣皮疹最為多見，其次為水皰樣皮疹和蕁麻疹，偶見多形紅斑，剝脫性皮炎,部分表現為Stevens-Johnson綜合征。
3．可出現肝功能異常、腎功能異常，偶見中性粒細胞減少和嗜酸性粒細胞增多等。
?1．可增強吸入性麻醉藥的神經肌肉阻斷現象，導致骨骼肌軟弱和呼吸抑制或麻痹（呼吸暫停），在手術中或術后同用時應注意。以抗膽堿酯酶藥物或鈣鹽治療可望有效。
2．與抗蠕動止瀉藥、含白陶土止瀉藥同用：克林霉素在療程中，甚至在療程后數周有引起伴嚴重水樣腹瀉的偽膜性腸炎可能。因可使結腸內毒素延遲排出，從而導致腹瀉延長和加劇，故抗蠕動止瀉藥不宜同用。含白陶土止瀉藥和克林霉素同時口服，后者的吸收將顯著減少，故兩者不宜同時服用，須間隔一定時間（至少2小時）。
3．本品具神經肌肉阻斷作用，與抗肌無力藥合用時將導致后者對骨骼肌的效果減弱。為控制重癥肌無力的癥狀，在合用的療程中抗肌無力藥的劑量應予調整。
4．氯霉素或紅霉素在靶位上均可置換本品，或阻抑后者與細菌核糖體50S亞基的結合，體外試驗顯示本品與紅霉素具拮抗作用，故本品不宜與氯霉素或紅霉素合用。
5．與阿片類鎮痛藥合用，本品的呼吸抑制作用與阿片類的中樞呼吸抑制作用可因累加現象而有導致呼吸抑制延長或引起呼吸麻痹（呼吸暫停）的可能，故必須對病人進行密切觀察或監護。
6．本品可增強神經肌肉阻斷藥的作用，兩者應避免合用。
1．患者對林可霉素過敏時有可能對克林霉素也過敏。
2．對診斷的干擾：服藥后血清丙氨酸氨基轉移酶和門冬氨酸氨基轉移酶可有增高。
3．下列情況應慎用：(1)腸道疾病或有既往史者，特別如潰瘍性結腸炎、局限性腸炎或抗生素相關腸炎。(2)肝功能減退。(3)腎功能嚴重減退。
4．為防止急性風濕熱的發生，用克林霉素治療溶血性鏈球菌感染時的療程，至少為10日。
5．用藥期間須密切注意大便次數，如出現排便次數增多，應注意假膜性腸炎的可能，須及時停藥并作適當處理。
6．處理克林霉素所致的假膜性腸炎，輕癥單獨停藥可望有效，中等至重癥患者需糾正水、電解質紊亂。如經上述處理，病情無明顯好轉時，則應給甲硝唑口服250～500mg，一日3次。如復發時可再用甲硝唑口服，仍無效時可改用萬古霉素(或去甲萬古霉素)口服，成人一日0.5～2.0g, 分3～4次服用。
7．腎功能減退患者(除重度減退者外)，本品用量一般無需減少。患者有嚴重腎功能和（或）肝功能減退，采用本品時需作血清藥物濃度監測。
8．本品偶可引起對本品不敏感的微生物過度增生，特別是真菌，所以應用時需注意二重感染的發生。
[1]CN201310124267.7 一種鹽酸克林霉素的制備方法
[2]鹽酸克林霉素膠囊說明書