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2142-68-9 / 鄰氯苯乙酮的制備和應用

背景及概述[1-3]

鄰氯苯乙酮是一種醫藥化工原料,用于制備氯苯達諾等藥物??捎舌徛缺揭蚁┲苽涞玫?。
鄰氯苯乙酮的制備和應用

制備[1]

鄰氯苯乙酮的制備和應用
在50mL反應器中,加入鄰氯苯乙烯1mmol、鈀/炭0.1mmol和乙醇5mL,攪拌升溫升溫至35℃,依次加入硝酸0.02mmol和質量分數為30%的雙氧水6mmol,升溫至65℃反應6h,TLC(V乙酸乙酯∶V石油醚=1∶20)監測反應進程。反應結束后,固液分離得到負載型鈀催化劑和反應液。
對所得到的負載型鈀催化劑經70%乙醇水溶液洗滌和還原劑還原后干燥至恒重,還原劑為甲醛。
用乙酸乙酯對反應液萃取至水相無熒光為止,獲得有機相,有機相經水洗(3×30mL)、無水硫酸鈉干燥、抽濾、減壓蒸餾后得到粗產物。使用乙酸乙酯:石油醚=1:20的混合有機溶劑為洗脫液,用硅膠柱純化得到目標產物鄰氯苯乙酮,產率為65%。

應用[2-3]

CN200910129336公開了一種氯苯達諾及其鹽的制備方法,氯苯達諾,英文名稱為Clofedanol,別名為敵退咳、氯苯胺丙醇、 Chlophedianol或DETIGON,由拜耳公司研制,屬于一種鎮咳藥。該藥物 除具有中樞性鎮咳作用外,還具有抗組織胺作用和阿托品樣作用,它能 減輕支氣管痙攣和粘膜充血性水腫。其適用于治療呼吸道急性感染引起 的干咳或陣咳,常與祛痰藥合用。所述制備方法包括以下步驟:在酸性催化劑下,將鄰氯苯乙酮與多聚甲醛、二甲胺鹽酸鹽在有機溶劑中進行曼尼希反應,制得1-鄰氯苯基-3-二甲胺基-1-丙酮鹽酸鹽;將所得1-鄰氯苯基-3-二甲胺基-1-丙酮鹽酸鹽與堿進行中和反應,制得1-鄰氯苯基-3-二甲胺基-1-丙酮;將所得1-鄰氯苯基-3-二甲胺基-1-丙酮與苯基鋰在有機溶劑中進行加成反應,制得氯苯達諾;并將所制得的氯苯達諾與鹽酸反應制成鹽酸氯苯達諾。上述制備方法操作簡便易控,安全性能高,并可進行工業化生產。
CN201210215170.2公開了一種2-(2-(4-氯苯基)苯基)乙酸的合成方法,在現有工藝基礎上以鄰氯苯乙酮為原料,嘗試多條線路的同時優化合成線路,得到了合成阿森納平關鍵中間體2-(2-(4-氯苯基)苯基)乙酸。2?(2?(4?氯苯基)苯基)乙酸是合成阿森納平的重要的中間原料。本發明主要對2-(2-(4-氯苯基)苯基)乙酸的合成線路進行改進,降低了反應條件的苛刻性,同時提高了2-(2-(4-氯苯基)苯基)乙酸的收率。所述2?(2?(4?氯苯基)苯基)乙酸的合成方法制得:在3000毫升的三口瓶中加入500克鄰氯苯乙酮,1000克對氯苯酚,250克氫氧化鈉,40克銅粉,氮氣保護條件下,磁力攪拌,加熱攪拌10小時,冷卻至室溫,將混合物倒入2000毫升3N的氫氧化鈉溶液中,乙酸乙酯與石油醚的混合溶液(乙酸乙酯為20%)提取得到1?(2?(4?氯苯氧基)苯基)乙酮的粗品,旋干得到1?(2?(4?氯苯氧基)苯基)乙酮的粗品,不需要純化。將得到的1?(2?(4?氯苯氧基)苯基)乙酮粗品與250克升華硫粉,1000克嗎啡啉加熱回流5小時,冷卻至室溫。將冷卻后的混合物加入到含有1800毫升濃鹽酸與1800毫升冰醋酸的混合溶液中,機械攪拌,加熱回流18個小時,然后減壓旋蒸到60%左右的溶液,將殘液倒入到4000毫升的水中,機械攪拌,有固體析出,過濾,所得固體用10000毫升乙酸乙酯溶解,并加入2000毫升水和500克碳酸氫鈉,攪拌10分鐘,分液。有機相旋干,得到黑色固體,將所得黑色固體溶解到5000毫升3N的氫氧化鈉溶液中,用乙酸乙酯與石油醚的混合溶液(乙酸乙酯15%)提出雜質,水相用濃鹽酸調到酸度到3左右,有褐色固體析出,褐色固體用石油醚與甲苯(甲苯10%)的混合溶液3500毫升煮2小時,冷卻到室溫,過濾得黃褐色固體431克,即是2?(2?(4?氯苯基)苯基)乙酸的純品。

主要參考資料

[1] [中國發明] CN201811307422.8 一種鈀催化氧化烯烴化合物制備甲基酮的方法
[2] CN200910129336.7一種氯苯達諾及其鹽酸鹽的制備方法
[3] CN201210215170.2 一種2-(2-(4-氯苯基)苯基)乙酸的合成方法