213318-44-6 / 1-Boc-吲哚-2-硼酸的合成

吲哚衍生物簡介

吲哚衍生物是一類廣泛存在于自然界中的芳香雜環有機化合物，在日常活中吲哚衍生物也有著重要的應用。在印染行業中，吲哚衍生物是一類重要的化工染料。在低濃度下，有些吲哚衍生物具有類似于花的香味，因此也被用于香水制造，如 3-甲基吲哚常用于茉莉、丁香、益母果、蘭花和蓮花等人造花精油的調合． 吲哚衍生物也是一類重要的藥物及醫藥中間體，如褪黑素是一種無副作用的安眠藥。具有延緩衰老、提高免疫力、抗腫瘤等療效。

芳基硼酸是較為穩定、易儲存、環境友好、高活性、帶有取代基的單苯環或多環芳烴的硼酸衍生物，是一類重要的有機中間體，廣泛用于 C—C 鍵、C—O 鍵、C—N 鍵和 C—S 鍵形成的反應． 其中，在 Pd(PPh 3 ) 4 催化下，吲哚硼酸與鹵代烴的 Suzuki 偶聯反應可以構建一系列含有吲哚基團化合物，進而將其轉變為有重要生理活性的分子。因此，豐富和發展合成這類有潛在應用價值的吲哚硼酸衍生物具有重要的研究意義[1]。

制備方法

吲哚的合成方法主要有 Leimgruber-Batcho 法、Fischer 法、Bartoli 法、Fukuyama 法、Gassman 法、Larock 法、Madelung 法、Neniescu 法、Ｒeissert 法． 本文采用 Leimgruber-Batcho 吲哚合成法，因為該方法成本低廉、條件溫和、操作簡便、收率較高，是制備吲哚衍生物的有效方法。首先以鄰硝基甲苯類化合物為原料與 N，N-二甲基甲酰胺二甲縮醛在 DMF 中反應，縮合得到中間體鄰硝基 b-四氫吡咯基苯乙烯衍生物，再經過還原、縮合、環化生成各種吲哚衍生物，再通過 Boc 保護吲哚，然后鋰化引入硼酸合成了一系列 1-Boc-吲哚-2-硼酸衍生物。其合成路線如圖 1 所示。

圖 1 1-Boc-吲哚-2-硼酸及其衍生物的合成路線

化合物2的合成

將 2-硝基甲苯(0.337mol)、N，N-二甲基甲酰胺二甲縮醛 DMFDMA (0.388 mol)、四氫吡咯 (0.388 mol)、DMF(180 mL) 混合，120 ℃加熱攪拌，TLC 監測反應結束后，油泵減壓濃縮，趁熱緩慢加入甲醇并攪拌，析出大量酒紅色晶體，抽濾，并用甲醇洗滌濾餅，真空干燥得到2-硝基-b-四氫吡咯基苯乙烯2。

化合物3的合成

先將2 (0.46 mol)加入裝有回流冷凝管和磁力攪拌棒的三口燒瓶、加入四氫呋喃 200 mL

使之溶解，再加入雷尼鎳 7.5 g，控制反應溫度 50 ℃，恒壓滴液漏斗緩慢滴加水合肼 (2.06 mol)，反應 14 h 后，冷卻，靜置并將上清液倒出，旋干，得到粗產品，經柱層析(A = 乙酸乙酯/石油醚 = 1/5，V/V)后，真空干燥箱中干燥得淡黃色固體 3。

化合物4的合成

以 1-Boc-吲哚的合成為例，室溫下將3 (0． 224 mol)、DMAP (0.022 mol)、二氯甲烷 (250 mL) 混合后攪拌，逐滴加入 Boc 酸酐 58.6 g (0.269 mol)，有大量氣體逸出。TLC 監測反應結束后，用稀 HCl 調節 pH 至弱酸性，二氯甲烷萃取，有機相用無水硫酸鈉干燥，濃縮旋干得粗產品，經柱層析(A = 乙酸乙酯/石油醚 =1/10，V/V)得油狀液體4。

1-Boc-吲哚-2-硼酸的合成

于 0 ℃，N 2 保護下將 1-Boc-吲哚(0.201 mol) 與硼酸三異丙酯(0.302 mol)、四氫呋喃(500 mL) 混合后攪拌，逐滴加入 2 mol/L的 LDA (0.241 mol)，TLC 監測反應終點，反應結束后，用稀 HCl 調節 pH 至 7，抽濾并將濾液分液，有機相保留，水相用乙酸乙酯萃取 3 次，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，旋干得粗產品，用乙酸乙酯重結晶得到米白色固體 1-Boc-吲哚-2-硼酸。

結果與討論

化合物1與四氫吡咯的投料比為 1∶ 1.15 時，為該反應的最佳投料比。

通過對乙醚、石油醚、丙酮、乙醇、甲醇、乙酸乙酯、二氯甲烷等溶劑進行篩選，發現大多數溶劑對于 1-Boc-吲哚-2-硼酸衍生物的重結晶提純效果較差，而乙酸乙酯提純可以得到較高的收率和純度，所以選用乙酸乙酯進行提純。1-Boc-吲哚-2-硼酸衍生物穩定性不高，在重結晶提純時，溫度過高時會有部分分解，所以重結晶提純時應盡量避免使用過高溫度，防止對產物的純度與產率造成影響，最佳的重結晶溫度為 60 ℃。

不同取代基吲哚引入 Boc 的反應結果 對于不同取代基的吲哚進行 Boc 基團引入時，反應情況有很大差別。表 2 為不同吲哚引入 Boc 的反應溫度，反應時間與產率的情況．

結論

通過 Leimgruber-Batcho 合成法構建吲哚環、保護氨基，再引入硼酸，合成了一系列 1-Boc-吲哚-2-硼酸衍生物，其中鄰硝基甲苯衍生物與四氫吡咯的最佳投料比為 1∶ 1.15，1-Boc-吲哚-2-硼酸衍生物的重結晶溶劑選用乙酸乙酯效果最佳。本研究采用的反應條件溫和、轉化率較高，為構建含有吲哚結構單元的化合物提供了一種新的方法，拓寬了芳基硼酸在 Suzuki 偶聯反應中的應用。

參考文獻

［1］花文廷．雜環化學［M］． 北京:北京大學出版社，1991:231-233．