2103-57-3/曲美他嗪雜質C

【背景及概況】^[1][2][3]

隨著臨床醫師對冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┑恼J識逐漸深入，其治療方法也在不斷進展，保守的藥物治療（如抗血小板、溶栓、β受體阻滯劑、鈣拮抗劑、硝酸酯制劑、調脂療法）和介入治療成為目前治療冠心病的主要方法。但上述藥物主要是通過改善局部缺血心肌的氧供需平衡，間接發揮心肌保護作用，故治療后仍有患者留有心力衰竭的癥狀或體征，臨床療效受到一定限制。

曲美他嗪為哌嗪類衍生物，是一種新型的抗心肌缺血藥，主要通過抑制3-酮酰輔酶A硫解酶而抑制心肌脂肪酸β氧化，增加葡萄糖氧化，改善糖酵解與糖氧化耦聯，優化心肌細胞能量代謝。大量基礎研究證實，鹽酸曲美他嗪能減少細胞內H ⁺、Na⁺、Ca²⁺的超載，抑制氧自由基生成，穩定線粒體膜功能狀態，具有抗氧化、抗凋亡等多種細胞保護作用，且不影響血流動力學，無副性肌力作用。其良好的藥物學效應，受到臨床醫師的日益青睞。鹽酸曲美他嗪作為一種新型改善心肌能量代謝藥物，在心力衰竭中的治療效果已經得到肯定，無明顯毒副作用，治療耐受性好，安全可靠，值得臨床推廣應用。但是，對于治療患者的心律失常，改善患者的病死率以及長期應用的不良反應等臨床資料較少，還有待進一步的研究。目前檢測到的曲美他嗪雜質主要有8種，包括曲美他嗪雜質A、曲美他嗪雜質B、曲美他嗪雜質C、曲美他嗪雜質D、曲美他嗪雜質E、曲美他嗪雜質F、曲美他嗪雜質G、曲美他嗪雜質H、曲美他嗪雜質I，可能來源于原料藥中的工藝雜質、反應副產物及未反應的起始物料、中間體及試劑等。隨著生活質量的提高，人們對藥品安全越來越重視，而藥品中雜質直接關系到藥品的質量，《化學藥物雜質研究的技術指導原則》對雜質分析進行了系統的規定，雜質的快速定性對研發過程質量控制及工藝優化有較好的指導意義。

【結構】^[4]

曲美他嗪雜質C，化學名2,3,4-三甲氧基苯甲醛，中文別名三甲氧基苯甲醛，白色至灰白色結晶粉末，CAS號2103-57-3，分子式C₁₀H₁₂O₄，分子量196.20000，密度1.133g/cm³，熔點38-40°C(lit.)，沸點168-170ºC at 760mmHg，閃點>230°F，折射率1 n20/D 1.5547(lit.)，結構式如下：

【合成】^[3][5]

曲美他嗪雜質C的合成如下：

方法1：以沒食子酸衍生物2，3，4-三 羥基苯甲醛為主原料，硫酸二甲酯為烷化劑，在相轉移催化劑季胺鹽及氫 氧化鈉的存在下，通過O-烷化方法進行甲基化反應，化學反應式如下：

控制反應溫度50～70℃，反應后物料靜置分層，取上層油狀物經水洗至中性，減 壓蒸餾，精制得白色結晶粉末即為產品曲美他嗪雜質C。烷化劑硫酸二甲酯、催化劑季胺鹽及氫 氧化鈉分次投料，使甲基化反應分為多階段完成；各物料的重量投料比如下：2，3，4-三羥基苯甲醛∶硫酸二甲酯∶PTC催化劑＝1∶3～4∶0.08～0.1。投料方案，使2，3，4-三甲氧基苯甲 醛產物收率達88％；采用新型相轉移催化劑，反應條件溫和、純度達99％以上，高純度產品可確保本產品作為醫藥生產的中間體的可靠性。本制備工藝簡單，設備投入少，工藝條件易于控制，為工業化生產提供了方便。本發明的原料沒食子酸衍生物2，3，4-三羥基苯甲醛可采用天然林產物五倍子為最初原料制得，我國的天然林產資源豐富，成本大降低。以五倍子提取沒食子酸，經合成方法得到本發明制備的產品，其市場價格提高10倍以上，能取得可觀的經濟效益。

方法2：一種醫藥中間體2,3,4?三甲氧基苯甲醛（曲美他嗪雜質C）的制備方法，包括如下步驟：

1）以焦性沒食子酸為原料，硫酸二甲酯為烷基化試劑，在氫氧化鈉存在下，通過O?烷化反應進行甲基化，各物料投料重量比：焦性沒食子酸：硫酸二甲酯：30%氫氧化鈉溶液=1:3.3?4:4，反應溫度30?60℃，優選保溫30分鐘，反應結束分層，取上層油層，水洗到中性，得中間體1,2,3?三甲氧基苯，優選將硫酸二甲酯和氫氧化鈉分批投料使甲基化反應分多階段完成。

2）將步驟1）得到的中間體1,2,3?三甲氧基苯與Vilsmeier?Haack試劑進行甲?；磻琕ilsmeier?Haack試劑為DMF和三氯氧磷的混合物，二者比例任意，優選DMF：三氯氧磷=1：2，控制反應溫度70?80℃，優選保溫10小時，反應結束后，水解，乙酸乙酯萃取，減壓蒸餾，流出物冷卻結晶產品，各物料投料重量比優選為1,2,3?三甲氧基苯：DMF：三氯氧磷=1：1：2。合成路線如下圖所示：

【應用】^[2][3][5]

2，3，4-三甲氧基苯甲醛，是一種重要的醫藥中間體，可用于新型藥物Ca²⁺通道阻滯劑地合成。該藥可選擇性用于腦動脈，減少頭痛發生率，在歐美市場有一定的需求量。也可作為曲美他嗪雜質C，可用于曲美他嗪研發過程中的標準制定中，雜質的研究是藥品研發的一項重要內容。它包括選擇合適的分析方法，準確地分辨與測定雜質的含量并綜合藥學、毒理及臨床研究的結果確定雜質的合理限度。這一研究貫穿于藥品研發的整個過程。由于藥品在臨床使用中產生的不良反應除了與藥品本身的藥理活性有關外，還與藥品中的雜質有關。例如，青霉素等抗生素中的多聚物等高分子雜質是引起過敏的主要原因。所以規范地進行雜質的研究，并將雜質控制在一個安全、合理的范圍之內，將直接關系到上市藥品的質量及安全性。在進行曲美他嗪仿制藥研發過程中，要對已上市的同品種產品的質量進行詳細研究，分析其雜質的種類包括曲美他嗪雜質C及其含量，并與在研產品進行全面的質量對比，據此再制訂出在研產品的雜質限度，包括曲美他嗪雜質C的限度。

【參考文獻】

[1] 張瑩, 史大卓. 曲美他嗪優化心肌代謝的研究進展[J]. 醫學綜述, 2015, 21(13): 2313-2316.

[2] 夏銘蔚, 馬禮坤. 曲美他嗪在心血管疾病中的臨床應用進展[D]. , 2008.

[3] 張宗和;黃嘉玲;徐浩;李丙菊;秦清;仲崇茂.醫藥中間體2，3，4-三甲氧基苯甲醛的制備方法 . CN200310112817.X ，申請日2003-12-31

[4] 王六五;魏巍;魏曉廷;王鎖海. 一種2,3,4-三甲氧基苯甲醛的制備方法. CN201210383432.6，申請日 2012-10-11

[5] 化學藥物雜質研究的技術指導原