208517-35-5/3-三氟甲基煙酸乙酯的制備

背景及概述^[1]

3-三氟甲基煙酸乙酯可作為醫藥合成中間體，可由草酰氯與1-(乙烯氧)丁烷、三氟乙酰乙酸乙酯反應制備中間體乙基5-(二甲胺基)-2-(2，2，2-三氟乙酰)-五-2，4-二烯酸，之后進一步芳構化制備而得。

制備^[1]

1）乙基5-(二甲胺基)-2-(2，2，2-三氟乙酰)-五-2，4-二烯酸(dienoate)的制備

在配有機械攪拌器、溫度計、滴液漏斗和N₂入口的5L的三頸圓底燒瓶中，將51.60g(0.706mol)的N，N-二甲基甲酰胺溶解在2L的DCM中。在N₂下，將透明溶液冷卻至0℃，并且在30分鐘內將草酰氯(89.7g，61.7ml，0.707mol)逐滴地加入。在加入的過程中，形成白色的沉淀物。反應混合物被允許升溫至室溫，并攪拌2小時。再次冷卻至0℃，并將1-(乙烯氧)丁烷(141.20g，182ml)逐滴地加入，并保持內部溫度低于5℃。加入持續45分鐘。然后移去冷卻浴，反應在N2下攪拌2小時。再一次將淺黃色的均勻溶液冷卻至-5℃，并將三氟乙酰乙酸乙酯(99.97g，0.543mol)快速地加入，接著加入三乙胺(157g，217ml，1.557mol)，并保持溫度低于3℃。移去冷卻浴，并且將紅色的多相反應混合物攪拌5分鐘。于是在低于8℃時將750ml的1NHCl加入。生成的雙相混合物被分離，用100mlDCM提取水相。用300-300ml水兩次洗滌合并的有機相，并用MgSO₄干燥。過濾后，在真空下除去溶劑并用200ml甲苯再次蒸發。生成的紅色的流性油靜置過夜結晶。粗晶體和100ml石油醚一起被研磨，過濾，用石油醚洗滌并在空氣中干燥。收率：80.60g橙色晶體(56％)，mp：70℃

2）3-三氟甲基煙酸乙酯

在配有磁力攪拌器和回流冷凝器的1L單頸圓底燒瓶中，乙基5-(二甲胺基)-2-(2，2，2-三氟乙酰)五-2，4-二烯酸(dienoate)(80.50g，303.8mmol)溶解在甲醇(700ml)和25％水溶性氨溶液(240ml)的混合物中。然后反應混合物被加熱至70℃，保溫20分鐘。接著將其冷卻至室溫并通過在真空下蒸發去除甲醇。用水(200ml)稀釋殘留物，并用二乙醚(2×300ml)提取。用鹽水(200ml)洗滌有機相，并用MgSO₄干燥并過濾。在真空下蒸發溶劑，得到65.0g紅色的油。粗制品對于下一步是足夠純的。然而，為了提高酯的純度，在MgSO₄干燥后通過短的硅膠塞進行過濾，并且蒸發濾液，得到59.9g的淺黃色流性油(90％)。

參考文獻

[1] From PCT Int. Appl., 2009054742, 30 Apr 2009