203866-14-2 / (2R,4S)-N-BOC-4-氟-D-脯氨酸的制備和應用舉例

背景及概述^[1]

(2R,4S)-N-BOC-4-氟-D-脯氨酸是一種醫藥中間體，可由N-Boc-反式-4-羥基-L-脯氨酸甲酯為原料，先氟代得到N-Boc-反式-4-氟-L-脯氨酸甲酯，然后水解甲酯得到(2R,4S)-N-BOC-4-氟-D-脯氨酸。(2R,4S)-N-BOC-4-氟-D-脯氨酸可用于制備NS5A抑制劑。

制備^[1]

步驟1）化合物9-2的合成

將化合物9-1（11.0g,44.8mmol）溶于DCM（200mL）中，-78℃下，緩慢滴入Et2NSF3 （8.85mL,67.3mmol），滴畢，恒溫反應2.0小時后，室溫反應19小時。反應完全后，加入氯化銨 水溶液（100mL）淬滅反應，水層用DCM（100mL×3）萃取，合并有機相，飽和食鹽水洗滌，無水 Na2SO4干燥，濃縮后經柱層析分離純化（洗脫劑：PE/EtOAc(v/v)=20/1）得到淡黃色液體 7.75g，產率：70%。MS(ESI,pos.ion)m/z:248.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ5.26,5.13(ds,ds,1H),4.55-4.41(m,1H),3.88-3.74(m, 1H),3.73(s,3H),3.64-3.58(m,1H),2.52-2.44(m,1H),2.40-2.32(m,1H),1.42-1.47(d, 9H,J=20Hz)ppm。

步驟2）化合物9-3的合成

將化合物9-2（5.83g,23.6mmol）溶于THF（30mL）中，0℃下，緩慢滴入氫氧化鋰的水 溶液（1.98g,30mL），滴畢，室溫反應2.0小時。反應完全后，用稀鹽酸（1M）調節反應液的pH值 至5，除去THF后，水層用稀鹽酸（1M）調節pH值至2，用EtOAc（80mL×3）萃取，合并有機相，用 飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4干燥，濃縮后得到白色固體5.27g，產率：96%。MS(ESI,pos.ion)m/z:234.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.76(brs,1H),5.28-5.12(m,1H),4.56-4.44(m,1H), 3.86-3.58(m,2H),2.77-2.01(m,2H),1.48-1.44(d,9H,J=16Hz)ppm。

應用^[1]

(2R,4S)-N-BOC-4-氟-D-脯氨酸可用于合成具有下述螺環結構的丙型肝炎抑制劑。該類抑制劑對HCV NS5A蛋白有很好的抑制作用。該類抑制劑用于治療患者HCV感染，選擇性地抑制HCV病毒的復制。

參考文獻

[1] [中國發明,中國發明授權] CN201310711751.X 作為丙型肝炎抑制劑的螺環化合物及其在藥物中的應用