202409-33-4 / 依托考昔的化學合成

默沙東（MSD）公司及其合作者所開發的依托考昔（Etoricoxib）是一種新型的COX-2的抑制劑，研究表明：COX-2是其中一種環氧化酶，其主要參與炎性前列腺素的產生，炎性前列腺素可引起疼痛、炎癥和發熱等。依托考昔也是主要用于治療急性和慢性的骨關節炎癥，包括關節炎、類風濕性關節炎、痛風性關節炎、慢性肌肉骨骼疼痛、慢性腰背疼痛等的治療。

依托考昔于2002年5月在墨西哥率先上市，2008年開始在中國上市，至今已經在全球84個國家和地區上市銷售，商品名“安康信（Arcoxia）。”

默沙東公司研究團隊對依托考昔的合成工藝做了廣泛深入的研究。其中重要的中間體6主要可以通過三條合成路線來實現。

方法一是利用Horner-Witting反應，首先6-甲基煙酸甲酯1在N,O-二甲基羥胺和異丙基氯化鎂（i-PrMgCl）反應所得的活性中間體作用下生成了N-甲氧基-N-甲基酰胺（Weinreb amide）。Weinreb酰胺中間體2經過二異丁基氫化鋁（DIBAL-H）的還原作用，生成了醛中間體3。

Weinreb酰胺可以和有機鋰試劑或者是格式試劑反應，高收率生成酮，也可以被氫化鋰鋁等還原為醛，可以較好地控制不發生過渡反應生成醇，其具有與一般酰胺不同的反應性。一般認為，weinreb酰胺和有機金屬試劑反應，會生成金屬離子配位的五元環過渡態，該過渡態在低溫下可以較穩定存在而不會直接生成目標產物醛酮，所以可有效解決金屬試劑的過渡親核取代導致過渡反應問題。因為該過渡態在低溫條件下比較穩定，所以Weinreb酰胺與金屬試劑的反應需要在低溫條件下進行，之后再進行淬滅處理生成目標產物。

中間體3在苯胺和亞磷酸二苯酯(diphenyl phosphite)作用下生成了磷酰基取代中間體4。中間體4在強堿叔丁醇鉀(KOBut)處理后生成了磷酰基碳負離子活性中間體（磷酸葉立德），其進一步和4-甲基砜苯甲醛發生親核反應經過四元環過渡態并最終生成了烯烴中間體5。從中間體3到5的合成即為Horner-Witting反應。

Horner-Witting反應和經典的Witting反應同樣是有機反應中形成碳碳雙鍵的重要合成方法，其反應機理相似，都是碳負離子親核機理，但是相比于witting反應，由于酰氧基碳負離子具有更強的親核性，而且反應后的副產物為次磷酸或磷酸陰離子，具有水溶性，所以Horner-witting反應往往條件更溫和，底物試用范圍更廣，后處理更簡單方便。

方法二是利用4-甲硫基甲苯氯化鎂格式試劑8和Weinreb酰胺中間體2反應，生成中間體9，9結構中的苯甲硫基團在鎢酸鈉催化作用下用過氧化氫（H2O2）充分氧化為甲基砜結構，從而最終合成得到中間體6。

8和2的反應過程和DIBAL-H和2的反應過程類似，都是金屬有機試劑和Weinreb酰胺反應生成醛酮的反應。中間體9結構中的甲硫基團結構在過氧化氫的充分氧化作用下生成了砜。硫醚在過氧化物不充分氧化下生成亞砜，鎢酸鈉金屬鹽可以促進亞砜的進一步氧化生成砜，起到催化劑的效果。過氧化氫的用量也決定了氧化反應最終產物，少量過量(如1:1.1)的過氧化氫主要將硫醚氧化為亞砜，過量的過氧化氫(如1:2.5)則將硫醚充分氧化為砜。
方法三是在格式試劑叔丁基氯化鎂(t-BuMgCl)的幫助下，利用4-甲磺酰基苯乙酸7和6-甲基煙酸甲酯1直接反應生成中間體6，即Ivanoff反應。

以上的三種合成方法和轉化過程都可以合成得到依托考昔合成過程中的重要中間體6。
中間體6繼續和2-氯-1,3-雙(二甲基氨基)三亞甲六氟磷酸鹽在叔丁醇鉀存在下發生親電加成反應生成中間體10，生成得中間體10緩慢加入到乙酸/三氟乙酸混合溶液中反淬滅最終生成了中間體11，中間體11在氨水中加熱，經由席夫堿活性中間體后最終關環生成目標產物依托考昔。

來源：最化學

參考文獻

Jin Li and Kevin K.-C. Liu Synthetic Approaches to the 2002 New Drugs. Mini-Reviewsin Medicinal Chemistry, 2004, 4, 207-233.