202189-78-4 / 比拉斯汀的制備方法

背景及概述^[1-2]

比拉斯汀(bilastine)是西班牙FAES制藥公司開發的一種口服非鎮靜組胺H1受體拮抗藥，2012年8月被歐盟批準用于治療過敏性鼻炎和蕁麻疹，同時在美國進行Ⅱ期臨床研究。本品選擇性作用于外周組胺受體，對其他組胺受體無影響，無心臟毒性，口服給藥吸收迅速，具有良好的耐受性、安全性和較高的生物利用度。目前正在歐洲進行其治療變應性鼻炎及慢性特發性蕁麻疹的注冊前準備工作，同時在美國進行Ⅱ期臨床研究，考察其對季節性變應性鼻-結膜炎的療效。在健康受試者和鼻炎患者中進行的研究表明：本品安全性良好，無常用抗組胺藥物存在的鎮靜作用及心臟毒性。

藥理學研究^[3]　

體外研究結果表明：與H1受體拮抗劑西替利嗪和非索非那定相比，比拉斯汀對豚鼠小腦中的H1受體的親和力更高(三者Ki分別為143.1、248.1和44.1nmol·L-1)；相比于其他30種相關受體，比拉斯汀對組胺H1受體的選擇性更高。此外，本品不但對由H1受體激活導致的離體豚鼠氣管和回腸收縮的抑制作用強于西替利嗪，對卵清蛋白所致的豚鼠回腸平滑肌過敏性收縮的抑制作用也優于西替利嗪和非索非那定，三者的IC50分別為95.5、759和282nmol·L-1。在豚鼠心房和空腸中進行的體外試驗顯示，即使本品濃度達100μmol·L-1，亦不會干擾由H2受體激動劑誘導的房性博動增加和H3受體激動劑導致的平滑肌收縮減弱。進一步體內試驗顯示，大鼠經口使用本品能劑量依賴性地抑制組胺誘導的毛細管通透性反應(ED50=2.45mg·kg-1)和支氣管痙攣(ED50=4.57μg·kg-1)，對后者的作用強于西替利嗪(ED50=53.32μg·kg-1)。此外，本品對于抗-二硝基苯酚IgE單克隆抗體誘導的大鼠被動皮膚過敏反應以及IgG-或IgE-依賴的小鼠耳廓腫脹也顯示出潛在的療效(ED50分別為5.96、3.82和4.15mg·kg-1)。本品除了對H1受體有拮抗作用外，還可抑制組胺和IL-4從肥大細胞和外周粒細胞中的釋放，而諸如西替利嗪等其他H1受體拮抗劑則會促進這些炎性介質的釋放。

藥動學和代謝^[3]　

在大鼠中進行的藥動學研究顯示，比拉斯汀吸收迅速，經口給予14C-比拉斯汀(275mg·kg-1)的血藥濃度達峰時間(tmax)為1.2h；本品主要經糞便排泄，給藥后24小時內糞便中藥量為給藥劑量的81%，少量經腎排泄；且本品以葡萄糖醛酸氧化物和原形藥物的形式經膽汁消除。全身放射自顯影術表明：比拉斯汀廣泛分布于體內各器官，但在腦和其他外周組織中無蓄積。大鼠和犬單劑量靜脈給予本品(10mg·kg-1)后，藥物均呈雙相血漿消除，t1/2α分別為0.15和0.30h，t1/2β則分別為0.59和2.02h；表觀分布容積(Vd)分別為2.8和1.7L·kg-1；總清除率(Cl)分別為3.42和0.58L·h-1·kg-1。大鼠和犬經口使用本品(5～40，10～50mg·kg-1)后10分鐘內即可在血液中測到藥物。本品平均血藥峰濃度(Cmax)和血藥濃度-時間曲線下面積(AUC)呈劑量依賴性增加，相同劑量下，其在犬中的AUC為在大鼠中的10倍，在兩種動物中的生物利用度分別約為42%～69%和25%～61%。

安全性研究^[3]　

一項由30名健康志愿者參加的隨機、三模擬、雙盲、五交叉及安慰劑和陽性藥物(莫西沙星，400mg)對照的臨床研究顯示，當比拉斯汀每日單次給藥劑量達100mg(5倍治療劑量)時，也未觀察到受試者有特異性的心率相關的Q-T(Q-TcNi)或者其他Q-Tc增加，表明本品對心肌復極化無任何顯著影響，證實其對心臟毒性較低。

制備^[2]

α，α-二甲基苯乙酸甲酯(2)經傅-克酰基化和還原反應制得α，α-二甲基-4-(2-溴乙基)苯乙酸甲酯，依次與2-(4-哌啶基)-1H-苯并咪唑和2-氯乙基乙醚發生親核取代反應后，水解得比拉斯汀，總收率約54%(以2計)。

1)α，α-二甲基-4-(2-溴乙酰基)苯乙酸甲酯(3)

將2(5.0g，28mmol)和溴乙酰溴(7.4g，36mmol)溶于二氯甲烷(20ml)中，-30℃將該溶液滴入三氯化鋁(11.2g，84mmol)的二氯甲烷溶液(50ml)中，滴畢于0℃攪拌過夜。加入二氯甲烷(50ml)稀釋，反應液經硅藻土過濾，濾液用飽和氯化鈉溶液(30ml×2)洗滌，用無水硫酸鈉干燥后過濾，濾液濃縮，得黃色油狀物3(7.1g，85％)。ESI-MS(m/z)：299[M+H]+；

2)α，α-二甲基-4-(2-溴乙基)苯乙酸甲酯(4)

0℃將3(3.0g，10mmol)、三氟乙酸(15.0g，130mmol)和三乙基硅烷(2.2g，19mmol)溶于二氯甲烷(20ml)中，攪拌30min，升溫回流反應72h，反應液濃縮除去二氯甲烷，加入飽和碳酸鈉溶液(約70ml)，用乙酸乙酯(30ml×3)萃取合并有機相，依次用飽和碳酸鈉溶液(10ml×3)、水(20ml)和飽和氯化鈉溶液(20ml)洗滌，用無水硫酸鈉干燥后過濾，濾液100℃減壓蒸除溶劑，得無色油狀物4(2.6g，91％)(文獻：68％[9])。ESI-MS(m/z)：285[M+H]+；

3）α，α-二甲基-4-[2-[4-[1H-2-苯并咪唑基]哌啶-1-基]乙基]苯乙酸甲酯(6)

將5(2.4g，12mmol)和二異丙基乙胺(3.9g，30mmol)溶于THF(20ml)中，室溫緩慢滴加4(2.8g，0.01mol)的THF溶液(10ml)。滴畢，升溫至60℃反應7h，加水(10ml)淬滅，濃縮反應液，用乙酸乙酯(30ml×3)萃取，合并有機相，依次用水(20ml)和飽和氯化鈉溶液(20ml)洗滌，用無水硫酸鈉干燥后過濾，濾液濃縮，得白色固體6(3.4g，85％)，mp263～264℃。ESI-MS(m/z)：406[M+H]+

4）4-[2-[4-[1-(2-乙氧基乙基)-1H-2-苯并咪唑基]哌啶-1-基]乙基]-α，α-二甲基苯乙酸甲酯(8)

將6(4.1g，0.01mol)和60％氫化鈉(0.7g，0.03mol)加至THF(20ml)中，室溫攪拌2h，加入7(1.3g，12mmol)，升溫至60℃反應16h，加飽和氯化銨溶液(10ml)淬滅反應，用乙酸乙酯(30ml×3)萃取，合并有機相，用無水硫酸鈉干燥后過濾，濾液濃縮，得到黃色油狀物8(4.7g，98％)。ESI-MS(m/z)：478[M+H]+；

5）比拉斯汀(1)

將8(4.5g，0.01mol)加至甲醇(15ml)中，加飽和氫氧化鈉溶液(15ml)，回流反應5h，加入4mol/L鹽酸(約100ml)調至pH5～6，析出淡黃色固體，抽濾，濾餅經冰水(20ml)和冰乙醇(20ml)洗滌，干燥后用甲醇重結晶，得淺黃色固體1(3.4g，83％)，mp295～296℃。純度99.3％[HPLC歸一化法：色譜柱VenusilC18柱(4.6mm×250mm，5m)；流動相0.02mol/L磷酸二氫鈉緩沖液(加磷酸調至pH4.0)∶乙腈(75∶25)；檢測波長220nm；柱溫30℃；流速1ml/min]。ESI-MS(m/z)：464[M+H]+；

主要參考資料

[1] 比拉斯汀關鍵中間體的合成

[2] 比拉斯汀的合成

[3] 組胺H1受體拮抗劑比拉斯汀