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【背景及概述】[1][2]
慢性貧血如地中海貧血或鐮狀細胞貧血患者通常需要定期的紅血細胞輸入。重復輸入產生毒性，并最終致命，鐵以不溶性鐵蛋白在機體多個組織中積累。這種慢性鐵超負荷發生的原因是機體不能有效消除鐵。慢性鐵超負荷是嚴重的癥狀，并且器官衰竭可由于產生的鐵沉積物而發生。當心臟或肝臟受到影響時，該癥狀可威脅生命。鐵超負荷通過給予鐵螯合劑而得到治療，該鐵螯合劑驅動鐵沉積物進入可溶性復合物，該可溶性復合物可被排出機體。許多患者如地中海貧血、鐵粒幼紅細胞貧血、骨 髓增生異常綜合征和再生障礙性貧血等患者需要長 期依賴輸血治療，導致體 內鐵沉積增加，繼發輸血相關性鐵過載，從而引起組織損傷及多個臟器的功能損害，心臟并發癥包括心肌梗塞、充血性心力衰竭、心律失常是最常見的死亡原因。鐵螯合劑是 一種建立在定向與體內鐵離子結合，有效地提高鐵的排泄，降低體內鐵的含量及其在 各器官的病理性沉積 的新型除鐵治療 的手段，也是 目前治療鐵過載唯一有效 的藥物。鐵螯合劑的應用 大大降低了長期輸血患者的死亡率并提高了生活質 量，其臨床應用一直受到廣泛 的關注和重視。 目前 應用于臨床 的鐵螯合劑主要包括去鐵胺 (DFO)、去鐵酮 (DFP)、地拉羅司 (DFS)。
地拉羅司 (DFS，ICL670)，地拉羅司是由諾華公司開發的、目前唯一的口服的鐵離子螯合劑，于2005年11月獲得FDA批準，用于2歲及以上因輸血導致的慢性鐵過載患者。2012年12月地拉羅司獲歐盟委員會批準，用于因甲磺酸去鐵胺療法禁忌或不足而需螯合療法的10歲及以上非輸血依 賴性地中海貧血（NTDT）綜合征患者慢 性鐵過載的治療。2013年1月23日FDA批準地拉羅司新適應癥，用于10歲及以上非輸血依賴性地中海貧血(NTDT)患者的慢性鐵過載治療。
【適應癥】[1]
1.大于等于2歲、繼發于輸血的慢性鐵過載輸血性含鐵血黃素沉著癥患者，當血清鐵蛋白持續 >l000 L 時則出現慢性鐵過載癥狀，此時應開始鐵螯合治療。
2. 對于接受ASCT治療的患者在發生鐵過載時也可給予鐵螯合劑治療；
3. 可用于治療 Fanconi綜合癥所致的可逆性腎功能不全
【用法用量】[1]
常用起始劑量為20mg/(kg·d)，若大量輸血，鐵增加量>0.5mg/(kg·d)或治療前鐵負荷較高，推薦劑量為 30mg/(kg·d)，鐵增加量<0.3mg/kg，10-15mg/kg/d足以控制病情。在餐前30分鐘時空腹給藥，應完全溶解在水或蘋果 汁或橙汁中 一 起服用。較低劑量的地拉羅司[5-10mg/(kg·d)]只能用于輕度鐵負荷過、輸血次數不多的年輕患者，或以往接受螯合劑治療未獲得滿意療效的老年患者；使用地拉羅20和 30mg/(kg·d)的患者需仔 細監測體內鐵儲備，因 50％和 10％的患者機體鐵水平仍可能持續升高。此外，輸血頻率也可影響地拉羅司控制肝臟濃度的效果，當鐵攝人量大于 0.5mg/(kg·d)時， 接受相同劑量地拉羅司的患者，其肝臟濃度獲得降低者僅為 47％。
【藥理作用】[1]
地拉羅司是一種三齒狀鐵螯合劑，與 三價鐵離子以 2：1 比例結合成復合物，從糞便排泄，從而降低體內鐵的貯存。由于地拉羅司在血漿中持續存在，可使血漿非轉鐵蛋白結合鐵持續減少，直接清除體內毒性形成的鐵 。
【藥代動力學】[1]
對地拉羅司藥物代謝動力學進行了研究，5位成年地中海貧血患者每天口服地拉羅司20 mg，7天后藥代動力學達到穩定狀態，收集其血液、血漿、糞便、尿液樣本，分析放射性地拉羅司、Fe-地拉羅司復合物及地拉羅司代謝產物濃度，研究地拉羅司的吸收、分布、代謝及排泄過程。研究表明，地拉羅司吸收良好， 放射性地拉羅司及其 Fe復合物分別占血漿濃度的 87％ 和 10％，大部分通過糞便排泄 (84％)，其中 60％為 放射性地拉羅司。糞便中未改變的地拉羅司一部分是因為不完全的腸道吸收，一部分是因為肝膽管排除地拉羅司和它的葡萄糖苷酸(包括首過消除作用)，腎臟排泄僅為 8％，主要成分為葡萄糖苷酸 M6。CYP450酶類催化地拉羅司，產物為M1(5-OH 地拉羅司)(CYP1A)、M4 (5-OH 地拉羅司)(CYP2D6)，含量很少，僅占 6％和 2％。直接和間接結果表明，地拉羅司主要代謝途徑是經過葡萄糖苷酸化，生成代謝產物M3(?；咸烟擒账?和 M6(2-O-葡萄糖苷酸)。
【不良反應】[1]
Ⅲ期臨床研究觀察到，大劑量使用地拉羅司可出現某些急性不良反應，如胃腸道癥狀15％和皮疹11％，但因這些癥狀而中斷治療的患者罕見。美國 FDA2008年曾收到 1例腦病患者在服用地拉羅司5天后出現肝衰竭的報告。該報告顯示，患者既往有酗酒史和輕度的肝功能異常。另外，患者無用藥適應證，其血清鐵蛋白水平為藥品說 明書推薦 的用藥指征的 10％。該患者停藥后肝功 能恢復正常。比利時根特大學附屬醫院的Bauters等年報道了 1例重度地中海 貧血的兒童在接受地拉羅司治療后引起胃潰瘍。根據近幾年報道的地拉羅司不良反應事件，本病例尚屬第 1例，因此需要引起足夠的重視 。
【藥物相互作用】[4]
1. 避免與UDP-葡萄糖醛酸轉移酶（UGT）強誘導劑（如利福平、苯妥英、鎮靜安眠劑、蛋白酶抑制劑），考來烯胺合用。
2. 不能與含鋁的抗酸劑同時給藥。不能與其它鐵鰲合治療合用。
3. 慎與瑞格列奈，有潛在致潰瘍作用的藥物如NSAIDs、可的松類，或口服雙膦酸鹽，經CYP3A4代謝的藥物（如環孢素、辛伐他汀、激素避孕劑）合用。在進行鎵-67顯像前至少5天暫停恩瑞格。
【注意事項】[4]
1. 地拉羅司可能會引起皮疹，一般皮疹會自動消失而不需作劑量調?；蛲Ｖ褂盟帲蝗羟闆r嚴重或持續，便應停止用藥。
2. 患者視覺或聽覺可能會有影響。
3. 應在餐前30分鐘服用。4.應在每日相同時間服用。
【制備】[2]
步驟1：形成2?(2?羥基苯基)?苯并?4H?[1，3]?惡嗪?4?酮，包括水楊酸和水楊酰胺與亞硫酰氯在吡啶存在下的反應，該反應在二甲苯或甲苯的回流下進行，并伴有劇烈攪拌，經過4h的時間。觀察到大量放出SO2和HCl。在加成結束時，產物開始結晶。持續攪拌另外30min，并通過減壓下蒸餾去除溶劑。將生成的固體剩余物懸浮于EtOH和乙酸。溫和加熱混合物，然后使其冷卻至20℃。將沉淀物過濾并從2?甲氧基乙醇中重結晶，得到所需化合物，產率為50?55%。
步驟2：由2?(2?羥基苯基)?苯并?4H?[1，3]? 惡嗪?4?酮與4?肼基苯甲酸在沸騰乙醇中的反應組成。該階段報告的產率為80%。
【主要參考資料】
[1] 王婷, 高沖, 陳寶安. 新型口服鐵螯合劑-地拉羅司的研究進展[J]. 中國實驗血液學雜誌, 2010, 18(5): 1359-1364.
[2] 陳慶財；陳祥峰；趙宇；蔡開明；吳晨暉. 地拉羅司的制備方法及其中間體化合物. CN201310308978.X ，申請日2013-07-22
[3] CN201080055228.0 地拉羅司的制備方法和地拉羅司多晶型物 ，申請日2010-01-28
[4] 地拉羅司說明書