19982-08-2/美金剛的藥理作用

背景及概述^[1][2]

帕金森病癡呆是以帕金森為病因，以癡呆為主要癥狀危害較大的疾病。雖然隨著其發病率和社會關注度的增加。雖然臨床對帕金森病癡呆發病機制的研究已獲得了明確的結論，但迄今為止仍缺乏治愈療法，仍需研究予以探求。隨著其發病率和危害度的增加，進一步提升了對其治療方法及療效研究的價值。隨著臨床對帕金森病認識的加深，帕金森病癡呆逐漸引起學術界的關注。

帕金森病癡呆可進一步削弱患者的自理能力，加速患者致殘。藥物治療是延緩帕金森病癡呆病情進展的最主要手段。臨床結果顯示，帕金森病癡呆主要通過降低患者的認知功能和生活能力來影響其生活質量，為臨床治療提供了研究方向。多巴絲肼聯合鹽酸多奈哌治療臨床的常規治療方案雖然能夠在一定程度上改善患者的認知功能和生活能力，但難以滿足臨床醫患的需求，且有研究數據顯示其安全性較差。

因而改進帕金森病癡呆治療方法已成為臨床亟待解決的問題。鹽酸美金剛聯合常規治療用于早期帕金森病癡呆治療獲得顯著療效，但因相關研究數據缺乏，而未能廣泛使用。鹽酸美金剛以1-氨基-3，5-二甲基金剛烷胺鹽酸鹽為主要成分，是臨床治療中重度癡呆的常用藥物。

藥理研究證實鹽酸美金剛為新型非競爭性NMDA受體拮抗劑，對N-甲基-D-天冬氨酸受體發揮選擇拈抗作用，調節其興奮性，從而起到保護神經細胞功能的作用；鹽酸美金剛具有促進腦源性神經釋放營養因子的作用，促進神經細胞功能及認知功能的恢復。雖然現階段有關鹽酸美金剛治療癡呆的研究較多，且證實了其臨床價值，但因其用于早期帕金森病癡呆治療中價值的研究較少，而影響其在臨床的應用。因此分析鹽酸美金剛用于早期帕金森病癡呆治療中對認知功能及生活能力影響的研究，具有重要的臨床價值。

適應癥^[3]

臨床用于治療中、重度老年性癡呆，震顫麻痹綜合征。

規格^[3]

片劑：每片10mg；膠囊：每粒10mg

用法用量^[3]

口服：成人或14歲以上青年，第1周每日10mg，以后每日增加10mg。維持量：每次10mg，每日2～3次，需要時還可增加劑量。14歲以下小兒維持量每日0.55～1.0mg/kg。

藥理作用^[3]

本品可直接激動多巴胺受體，并促進多巴胺釋放，用于震顫麻痹綜合征。本品亦作用于大腦中的谷酰胺系統，是具有中度親和力的N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體拮抗劑，可以改善記憶過程所需谷氨酸的傳遞，是第一個在阿爾茨海默病和血管性癡呆方面有顯著療效的NMDA拮抗劑，臨床研究表明本品用于老年性癡呆患者具有較好的耐受性，在精神病理學和行為測定中產生有統計學意義的顯著改善。

藥代動力學^[3]

美金剛的絕對生物利用度約為100%，Tmax為3-8小時，食物不影響美金剛的吸收。在10-40mg劑量范圍內的藥代動力學呈線性。血漿蛋白結合率為45%。在人體內，約80%以原形存在。在人體內的主要代謝產物為N-3、5-二甲基-葡萄糖醛酸甙、4-羥基美金剛的同質異構體混合物以及1-亞硝基-3、5-二甲基-金剛烷胺。這些代謝產物都不具有NMDA拮抗活性。在離體實驗中未發現本品經細胞色素P450酶系統代謝。

在一項口服14C-美金剛的研究中，平均84%的本品在20天內排出體外，99%以上經腎臟排泄。本品的消除半衰期t1/2為60-100小時。在腎功能正常的志愿者中，總體清除率（Cltot）為170ml/min/1.73m2，其中部分總體腎臟清除率是通過腎小管分泌來實現的。腎小管還可重吸收美金剛，可能與陽離子轉運蛋白的參與有關。

在尿液呈堿性條件時，本品的腎臟清除率下降到1/7至1/9。而堿性尿液可見于飲食習慣驟然改變（如從肉食轉為素食時）或攝入大量呈堿性的胃酸沖液時。特殊患者人群：在腎功能正常或減退（肌酐清除率50-100ml/min/1.73m2）的老年志愿者中，肌酐清除率與美金剛的總腎臟清除率顯著相關。還未研究肝臟疾病對美金剛藥代動力學的影響。

由于美金剛只有很小部分被代謝，且代謝產物不具有NMDA拮抗劑活性，因此當存在輕中度肝功能障礙時，美金剛的藥代動力學特性不會發生具有臨床意義的改變。藥代動力學/藥效學關系：美金剛劑量為每日20mg時，腦脊液（CSF）中的美金剛濃度達到其ki值（ki=抑制常數），即在人體的額葉皮層為0.5μmol。

不良反應^[4]

主要副作用為抗膽堿作用，如眩暈、不安、興奮、疲勞、頭重及口干等癥狀。

注意事項^[3]

1.服后可有輕微眩暈、不安、頭重、口干等。同時飲酒加重不良反應。

2.肝功能不良、意識紊亂患者以及孕婦、哺乳婦女禁用。

3.腎功能不良時減量。

藥物相互作用^[4]

由于本藥有抗膽堿作用，故可增加抗膽堿藥的作用。與肌肉松弛藥丹曲洛林或解痙藥巴氯芬同用可能互有影響，應注意調整劑量。

制備^[5]

一種鹽酸美金剛的制備方法，所述方法包括以下步驟：以鐵粉作為還原劑，在弱酸存在下，將1-硝基-3，5-二甲基金剛烷還原為美金剛胺；將得到的美金剛胺酸化成鹽，得到鹽酸美金剛。本發明的制備方法簡單，適于以工業規模生產鹽酸美金剛，本發明利用鐵粉作為還原劑，避免了Pd/C催化氫化還原硝基帶來的爆炸風險，同時簡化了工藝操作步驟并改善生產能力，使得鹽酸美金剛收率高達83％以上，產物純度在99.8％以上。

主要參考資料

[1]孫華, 王澤帥, 曾芳, 等. 鹽酸美金剛在早期帕金森病癡呆治療中的應用[J]. 中國實用神經疾病雜志, 2018, 21(9): 970-974.

[2]羅京京, 何玲, 劉國卿. 治療阿爾茨海默病新藥鹽酸美金剛[J]. 中國新藥雜志, 2006, 15(9): 742-744.

[3]精神科常用藥物手冊

[4]常用新藥手冊

[5]龔喜；文佺佺；趙洪濤；黃春.一種鹽酸美金剛的制備方法.CN201610542531.2，申請日20160711