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D-苯甘氨酸甲酯是合成頭孢克洛和氨芐的重要中間體，頭孢克洛和氨芐為半合成的第二代頭孢菌素，抗菌譜及抗菌活性與頭孢唑啉相似，主要用于治療中耳炎、下呼吸道感染、尿道感染、皮膚及皮膚組織感染，可抑制所有流感嗜血桿菌，包括對氨芐西林耐藥的菌株。合成專利報道工藝雖步驟簡單，但是最終產物是D-苯甘氨酸甲酯鹽酸鹽，合成頭孢洛克和氨芐需要脫鹽，給后續的合成帶來繁瑣的工藝，所以低成本得到游離的D-苯甘氨酸甲酯及具有商業價值。
一種D-苯甘氨酸甲酯的合成方法，包括如下步驟：
1)反應釜中加入甲醇和D-苯甘氨酸，降溫至10-15℃，向其中緩慢滴加入催化劑濃硫酸，濃硫酸的加入量與D-苯甘氨酸的質量比為1：20-21，濃硫酸的滴加速度為1-5kg/h；
2)滴加結束后，升溫到60-70℃進行反應，反應結束后，經降溫濃縮至漿狀，加入水，用氨水調節pH至7.5-8.0，結晶干燥得到產品D-苯甘氨酸甲酯。
D-苯甘氨酸甲酯可用于有機合成，其應用舉例如下：
1）合成氨芐西林。采用大孔吸附樹脂的分離方式實現了D-苯甘氨酸與氨芐西林、6-APA和D-苯甘氨酸甲酯的分離，D-苯甘氨酸未被樹脂吸附，進入吸附余液，該吸附余液經過電滲析、反滲透濃縮、結晶后，回收得到高品質的D-苯甘氨酸；而吸附在樹脂上的氨芐西林、6-APA和D-苯甘氨酸甲酯經解析后，經過納濾濃縮，得到的納濾濃縮液可以直接充當氨芐西林酶法合成過程中的反應底水進而回收套用。本發明綜合回收了酶法氨芐西林結晶母液中的有效成分D-苯甘氨酸、氨芐西林、6-APA、D-苯甘氨酸甲酯，創造了經濟效益，同時減少了高濃度廢水的排放，實現了環保清潔綠色生產。
2）制備頭孢克洛。頭孢克洛的合成方法包括，在酶存在的情況下，7·A-C-C-A與D·苯甘氨酸甲酯鹽衍生物形成反應混合液進行反應生成頭孢克洛，其中，在反應混合液中加入頭孢克洛晶種，晶種需在反應生成的頭孢克洛析出前加入。該方法提高了反應效率、縮短了合成周期、提高7·A-C-C-A的轉化率，并提高了所得頭孢克洛的純度。
3）制備氨芐西林，其包括：1)在0℃~30℃條件下，將6-APA與D-苯甘氨酸甲酯或其鹽于水中混合加入氨芐西林合成酶中，在pH值為5.5~7.5，溫度為10℃~30℃下進行反應；2)將步驟1)所得產物，用酸調至溶液澄清，保持pH值為0.5~2.0，溫度為10℃-30℃；3)將步驟2)所得溶液，降溫至12℃~15℃，然后調節pH至3.00~3.50，再降溫至5℃~6℃、pH值維持在3.50；然后調pH為4.9~5.0降溫到1℃~2℃保持，即得氨芐西林結晶。本發明大幅地提升了氨芐西林產品的收率和質量，提高了生產效率、保證了氨芐西林產品的用藥安全。
[1] CN201610526124.2一種D-苯甘氨酸甲酯的合成方法
[2] CN201710743701.8酶法合成氨芐西林結晶母液中有效成分的綜合回收方法
[3] CN201310629212.1頭孢克洛及其合成方法
[4] CN201410197856.2一種改進的氨芐西林的制備方法