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2-氨基-4-氯-吡啶是一種白色固體,可由2-吡啶羧酸為原料先制備4-氯吡啶-2-酰胺,然后再與次氯酸鈣反應得到2-氨基-4-氯-吡啶。2-氨基-4-氯-吡啶可用于制備4-氟-2-氨基吡啶,4-氟-2-氨基吡啶是制備酪氨酸激酶抑制劑、P13K抑制劑和醛固酮合酶抑制劑等多種抑制劑的重要中間體,具有廣泛的應用前景。
將40克2-吡啶羧酸緩慢加入到116克氯化亞砜中,加畢,向其中加入1克N,N-二甲基甲酰胺,反應液回流2-16小時,直至原料反應畢,氯化亞砜回收,得到46克4-氯吡啶-2-酰氯;4-氯吡啶-2-酰氯溶于200毫升1,4-二氧六環中,向其中通入氨氣5-16小時直至反應畢,脫除大部溶劑,降溫至0-5℃,析出白色固體干燥得到4-氯吡啶-2-酰胺,37克,收率93%。
將35克4-氯吡啶-2-酰胺分批加入到次氯酸鈣水溶液中,次氯酸鈣水溶液由78克次氯酸鈣和1升水配制而成,加畢升溫至60-80℃反應至原料消耗光,降溫至室溫,反應液用二氯甲烷萃取至水相中無產品,有機相無水硫酸鈉干燥,脫除溶劑,乙醇重結晶得白色固體,30克,收率81%。
步驟1、4-氯-2-吡啶甲酰胺(2)的制備
在lL雙口瓶中加入50.0g4-氯吡啶鹽酸鹽和250mL乙腈,攪拌下慢慢加入13.2g98%H2SO4,加熱至60℃,加入81.8g甲酰胺和21.1g水的混合液。升溫至70℃,2h內將114.3g過硫酸銨慢慢加入反應液,加完后在75℃下反應80min。加入350mL水,蒸干乙腈,析出淺黃色固體,減壓過濾,濾餅用少量水淋洗,干燥得29.1g產品,收率為56%。m/z:157[M+H]+。
步驟2、2-氨基-4-氯-吡啶(3)的制備
在lL雙口瓶中加入540mL水和107.4gKOH,5℃下慢慢滴加19.8mLBr2,約1h滴完,滴完后,加入30.0g化合物2,加熱至60℃攪拌2h,降至15℃滴加600mL冰乙酸,升溫至55℃攪拌30mill,降至5"C用氫氧化鉀溶液調pH=13,用乙酸乙酯萃取(500mL×2),合并有機相,無水硫酸鎂干燥,蒸除溶劑得產品15.3g,收率62%。m/z:129[M+H]+。
2-氨基-4-氯-吡啶可用于制備4-氟-2-氨基吡啶,方法如下:
在1L單口瓶中加入30.0g化合物2-氨基-4-氯-吡啶和240mLN-甲基吡咯烷酮,加熱至200℃攪拌10h。加入420mL水,用乙酸乙酯萃取(300mL×2),合并有機相,用150mL水洗有機相,無水硫酸鎂干燥,蒸除溶劑得產品4-氟-2-氨基吡啶20.5g,收率78%。
[1][中國發明]CN201810439022.6一種2-氨基-4-氟吡啶的制備方法
[2]趙春深,宋吾燕,吳昌云,吳省付,王思東.4-氟-2-氨基吡啶的合成研究[J].廣東化工,2013,40(17):229.