19767-45-4 / 美司鈉的制備及藥理作用

背景及概述^[1][3]

美司鈉為具有特異性氣味的白色吸濕性粉末，該物質很容易被氧化，尤其在潮濕環境中，當接觸氧氣時，快速分解成二美司鈉(式II)。其是抗腫瘤藥物的輔助用藥，可作為尿道保護劑，其作用原理為：美司鈉與異環磷酰胺和環磷酰胺大劑量使用后的代謝產物--丙烯醛等毒性物質結合，生成穩定無毒的硫醚，可隨代謝排出體外，從而預防和減輕引發的出血性膀胱炎癥狀。

制備^[1]

一種高純度美司鈉的制備方法，步驟如下：

(1)在2L三口瓶中加入28g(0.5mol)硫氫化鈉、751.4g(4mol)二溴乙烷、300g乙醇和300g水，攪拌升溫，內溫76℃，體系回流，向體系中通入氧氣，流量為100mL/min，保溫回流反應8h，保溫畢，停止通氧氣，減壓回收溶劑(0.09MPa，80℃)，得到160g類白色中間體Ⅰ，收率100％(因固體中含有少量水及大量溴化鈉，實際收率為228％，按照理論收率100％計算)；

(2)在2L三口瓶中加入上述160g中間體Ⅰ、63g(0.5mol)亞硫酸鈉、500g乙醇和500g水，氮氣保護，攪拌升溫，內溫76℃，體系回流，保溫回流反應15h，保溫畢，將體系降溫至室溫，制得中間體II，并轉移至2L高壓釜中，待加氫；

(3)向裝有中間體II的2L高壓釜中，加入2.8g鈀炭，氣體置換后，升溫至50-60℃，氫氣加壓10-20atm，約1h后體系無壓降，降溫至室溫，過濾回收鈀炭，濾液減壓回收溶劑(0.09MPa，80℃)，得到189g粗品美司鈉(因固體中含有少量水及大量溴化鈉，實際收率為230％，按照理論收率100％計算)；

(4)向189g粗品美司鈉中加入821g乙醇和91.3g水，氮氣保護，攪拌升溫至60℃，并保溫攪拌1h，此時仍有較多固體未溶，保溫畢，熱過濾，濾液澄清透明，轉移至2L三口瓶中，氮氣保護，攪拌降溫至30℃析出固體，繼續降溫至0℃，并保溫攪拌1h，過濾，冷乙醇淋洗，濾餅烘干(0.09MPa，30℃)得白色精品美司鈉45.1g，HPLC純度99.1％，雙美司鈉雜質為0.5％，收率54.9％(以硫氫化鈉計算)。

¹H-NMR(400MHz，D₂O)δ：2.696-2.740(m，2H),3.013-3.057(m，2H)。

藥理作用^[2]

本品為含有半胱氨酸的化合物，能與重復活化的環磷酰胺或異環磷酰胺的毒性代謝產物相結合，形成非毒性產物自尿中迅速排出體外，預防在使用上述抗癌藥物時引起的出血性膀胱炎等泌尿系統的損傷。因本品排泄速度較環磷酰胺、異環磷酰胺及其代謝產物快，故應重復用藥。

藥代動力學^[2]

本品注射后，主要濃集于腎臟，并迅速在組織中轉化為無生物活性的二硫化物。該化合物經腎小球濾過后，經腎小管上皮又轉變成巰乙磺酸鈉。人體血漿半衰期約為1.5小時。本品主要從尿中排出體外，24小時內即有約80%的原形藥排出。

純化方法^[3]

稱取制備例1制得的美司鈉粗品200g，加入160mL純化水和20g甲酸，氮氣保護下攪拌溶解。過濾，濾液中加入1.6L甲醇，50～55℃條件下攪拌15～30分鐘。降溫至0～5℃攪拌。過濾，濾餅用無水乙醇洗滌，干燥。得白色固體173g，收率86.5％，HPLC化學純度為99.85％。

主要參考資料

[1] [中國發明,中國發明授權] CN201710554448.1 一種高純度美司鈉的制備方法【公開】/一種美司鈉的制備方法【授權】

[2] 美司鈉注射液說明書

[3] [中國發明] CN201710562665.5 美司鈉的純化方法