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【背景及概述】[1][2]
硫普羅寧(tiopronim，商品名：凱西萊)，化學(xué)名：N-(2-巰基丙?；?-甘氨酸，為20世紀(jì)60年代日本研制的一種新型含游離巰基的甘氨酸衍生物，80年代國外應(yīng)用于臨床。其側(cè)鏈上的游離巰基被認(rèn)為是人體新陳代謝的保護(hù)劑，多年來主要作為一種肝功能改善劑應(yīng)用于臨床。硫普羅寧為一種新型的含巰基類化合物，在參與機(jī)體生化代謝方面具有重要作用。藥理實(shí)驗(yàn)證實(shí)，硫普羅寧可使肝細(xì)胞線粒體中的ATP酶活性降低，ATP含量升高，電子傳遞功能恢復(fù)正常，從而改善肝細(xì)胞功能，對抗各種肝損傷負(fù)效應(yīng)。亦有人認(rèn)為硫普羅寧對線粒體的作用可能是其對抗多種肝損傷、保護(hù)肝細(xì)胞的主要機(jī)制。硫普羅寧含有巰基，能與某些自由基可逆性結(jié)合成二硫化物，作為一種自由基清除劑，在體內(nèi)形成一個再循環(huán)的抗氧化系統(tǒng)。動物實(shí)驗(yàn)表明，本品能逆轉(zhuǎn)由四氯化碳、乙硫氨酸、毒蕈粉及乙醇等引起的急性肝損傷，對這些化學(xué)物質(zhì)所致的肝ALT、AST升高及蛋白比值倒置等均有明顯的糾正作用。同時本品還能加速乙醇在體內(nèi)的排泄，防止甘油三酯堆積，抑制過氧化物產(chǎn)生，促進(jìn)壞死肝細(xì)胞的再生和修復(fù)。此外，硫普羅寧還可激活銅、鋅-SOD酶以增強(qiáng)其清除自由基的作用。硫普羅寧可促進(jìn)重金屬Hg、Pb從膽汁、尿、糞便中排出，降低其肝、腎蓄積量，保護(hù)肝功能和多種物質(zhì)代謝酶。還可通過提供巰基發(fā)揮其解毒和組織細(xì)胞保護(hù)作用，從而治療因化療或放療引起的白細(xì)胞減少。
【適應(yīng)癥】[1]
硫普羅寧主要用于：①脂肪肝、早期肝硬化、急慢性肝炎、酒精及藥物引起的肝炎的治療。②重金屬中毒的治療。③降低化療和放療的副作用，升高白細(xì)胞，并可預(yù)防化療、放療所致二次腫瘤的發(fā)生。
【規(guī)格】[1]
片劑：0.1 g。粉針劑：100mg/支。腸溶膠囊：100mg；200mg。
【用法用量】[1]
1. 肝病治療：飯后口服，每次1～2片，每日3次，連服12周，停藥3個月后繼續(xù)下一療程；急性病毒性肝炎初期每次2～4片，每日3次，連服1～3周，以后每次1～2片，每日3次。
2. 重金屬中毒：每次1～2片，每日2次。
3. 化療及放療引起的白細(xì)胞減少癥：飯后口服，化療及放療前一周開始服用，每次2～4片，每日2次，連服3周。
【藥理作用及作用機(jī)制】 [2]
1. 對肝臟組織、細(xì)胞的保護(hù)作用
其作用機(jī)制為：①能夠防止四氯化碳乙硫氨酸、毒蕈粉及撲熱息痛對肝臟的損害，并可預(yù)防由于四氯化碳而導(dǎo)致的肝壞死?？杉涌煲掖己鸵胰┑慕到?、排泄，防止甘油三酯的堆積，對酒精性肝損傷有顯著修復(fù)作用。②可使肝細(xì)胞線粒體中的ATPase活性降低，ATP含量升高，電子傳遞功能恢復(fù)正常，從而改善肝細(xì)胞功能，對抗各類肝損傷負(fù)效應(yīng)。③ 可促進(jìn)肝細(xì)胞再生，表現(xiàn)為乳酸脫氫酶活性、蘋果酸酶活性、DNA含量及肝總蛋白含量均升高。④結(jié)構(gòu)中含有巰基，能與自由基可逆性結(jié)合成二硫化物，作為一種自由基清除劑，還可激活銅、鋅、SOD酶以增強(qiáng)其清除自由基的作用。
2. 重金屬和藥物的解毒作用
硫普羅寧可促進(jìn)重金屬Hg、Pb從膽汁、尿、糞便中排出，降低其肝、腎蓄積量，保護(hù)肝功能和多種物質(zhì)代謝酶。
3. 防治放、化療引起的外周血白細(xì)胞減少
硫普羅寧對于因化療或放療引起的白細(xì)胞減少的保護(hù)主要也是通過提供巰基而發(fā)揮其解毒和組織細(xì)胞保護(hù)作用。
4. 防治早老性白內(nèi)障
硫普羅寧對于老年性早期白內(nèi)障及玻璃體混濁的患者有較好的療效，系通過抑制造成白內(nèi)障的生化素的應(yīng)激反應(yīng)，抑制晶體蛋白的凝聚。
5. 其他
硫普羅寧尚有減少組織胺的滲出，降低血管通透性的作用，故可用于蕁麻疹、皮炎、濕疹、痤瘡等皮膚病，此外尚可溶解胱氨酸性結(jié)石，用于泌尿結(jié)石的預(yù)防和治療。
【藥代動力學(xué)】[3]
硫普羅寧口服后在腸道易被吸收，生物利用度為85％～90％ ，單劑量給藥500 mg后其tmax為5 h，Cmax 為3.6μg/mL，AUC為29 g·h/mL；在體內(nèi)呈二室分布，t1/2為2.4 h，t B為l8.7 h，血漿蛋白結(jié)合率為49％ ，在體內(nèi)經(jīng)肝臟代謝成大部分為無活性的代謝物，并經(jīng)腎排泄，服藥后4 h約排出48％，72 h可排出78％ 。
【不良反應(yīng)】[4]
(1) 泌尿生殖系統(tǒng)：長期、大量服用本藥罕見蛋白尿或腎病綜合征。
(2) 免疫系統(tǒng)：罕見胰島素性自體免疫綜合征。
(3) 胃腸道：偶有食欲減退、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等胃腸道反應(yīng)，罕見味覺異常。
(4) 過敏反應(yīng)：偶有皮膚瘙癢、皮疹、皮膚發(fā)紅等，還可能引起過敏性休克，嚴(yán)重者可導(dǎo)致死亡。
(5) 其他：可見疲勞感、手足麻木、發(fā)熱、寒戰(zhàn)。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】[5]
妊娠期婦女禁用本藥。美國藥品和食品管理局（FDA）對本藥的妊娠安全性分級為C級。本藥可通過乳汁排泄，有使乳兒發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的潛在危險，故哺乳期婦女禁用。
【兒童用藥】[5]
禁用。
【老年用藥】[5]
慎用
【藥物相互作用】[4]
本藥不應(yīng)與具有氧化作用的藥物合用。
【注意事項(xiàng)】[1]
1. 本品應(yīng)密封、遮光于陰涼處保存。
2. 孕婦、哺乳婦女、兒童及對本品有嚴(yán)重不良反應(yīng)的患者禁用。
3. 既往曾使用過青霉胺或使用青霉胺時發(fā)生過嚴(yán)重不良反應(yīng)的患者慎用。對于曾出現(xiàn)過青霉胺毒性的患者，使用本藥應(yīng)從較小的劑量開始。
4. 用藥前后及用藥時應(yīng)定期進(jìn)行下列檢查以監(jiān)測本藥的毒性作用：外周血細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、血紅蛋白量、血漿白蛋白量、肝功能、24小時尿蛋白。此外，治療中每3個月或每6個月應(yīng)檢查一次尿常規(guī)。
【合成】[1][5]
一種硫普羅寧的制備方法，具體步驟為：
步驟(1)：將丙酸在溴化膦和溴素作用下，在加熱和光照同時進(jìn)行的條件下生成2-溴丙酸；
步驟(2)：2-溴丙酸在甲醇鉀或甲醇鈉作用下，在乙醚中鹵素水解為羥基，同時伴隨羧基成鹽，最后得到2-羥基丙酸鉀鹽或2-羥基丙酸鈉鹽；
步驟(3)：2-羥基丙酸鉀鹽或2-羥基丙酸鈉鹽在勞森試劑作用下，在甲苯中反應(yīng)使羥基轉(zhuǎn)化為巰基，最后酸化得到2-巰基丙酸，或者2-羥基丙酸鉀鹽或2-羥基丙酸鈉鹽在甲基磺酰氯和硫代乙酸鉀協(xié)同作用下，在甲苯中反應(yīng)使羥基轉(zhuǎn)化為巰基，最后酸化得到2-巰基丙酸；
步驟(4)：2-巰基丙酸在氯化磷和濃硫酸作用下使羧基變?yōu)轷Ｂ鹊玫?-巰基丙酰氯；
步驟(5)：2-巰基丙酰氯與氨基乙酸反應(yīng)得到硫普羅寧。
【主要參考資料】
[1] 全科醫(yī)生藥物手冊.
[2] 曹永紅. 硫普羅寧在臨床中的應(yīng)用.藥學(xué)實(shí)踐雜志, 2007, 25.5: 319-321.
[3] 張曉景. 硫普羅寧的藥理作用及臨床應(yīng)用.中國藥業(yè), 2005, 14.8: 91-92..
[4] 江蘇省基本藥物增補(bǔ)藥物處方集.
[5] 硫普羅寧片說明書.
[6] 徐桂清;姜玉欽;毛龍飛;李偉;張丹丹;張銀貴;李星;穆開蕊;曹曉慧.一種硫普羅寧及其鋅配合物的制備方法.CN201610447530.X，申請日2016-06-20