19457-55-7 / 依西美坦中間體的制備

背景及概述^[1]

依西美坦中間體的中文名為1,4-二烯-3,17-二酮-6-亞甲基雄烷，依西美坦為一種不可逆性甾體芳香酶滅活劑，結(jié)構(gòu)上與該酶的自然底物雄烯二酮相似，為芳香酶的偽底物，可通過(guò)不可逆地與該酶的活性位點(diǎn)結(jié)合而使其失活(該作用也稱(chēng)"自毀性抑制")，從而明顯降低絕經(jīng)婦女血液循環(huán)中的雌激素水平，但對(duì)腎上腺中皮質(zhì)類(lèi)固醇和醛固醇的生物合成無(wú)明顯影響，在高于抑制芳香酶作用濃度的600倍時(shí)，對(duì)類(lèi)固醇生成途徑中的其他酶不產(chǎn)生明顯影響，它可有通過(guò)抑制芳香酶來(lái)阻止雌激素生成是一種有效的選擇性治療絕經(jīng)后激素依賴(lài)性乳腺癌。

制備^[1]

1.中間體YXMT01制備：

加入1，4-雄二烯二酮4Kg、原甲酸三乙酯4L、對(duì)甲苯磺酸104g和四氫呋喃26L，無(wú)水乙醇4L，升溫至40--45℃攪拌反應(yīng)12小時(shí)，檢測(cè)原料殘留不超過(guò)5.0％停止，然后過(guò)濾，加入 15L乙醇重結(jié)晶，得到3.45Kg白色固體中間體YXMT01，純度98.5％,收率范圍78.3％，中間體 YXMT01結(jié)構(gòu)式如下：

2.中間體YXMT02制備：

加入3.45KgYXMT01、10L四氫呋喃、10L乙醇、1.76KgN-甲基苯胺和0.87Kg37％甲醛在至少40--45℃的條件下攪拌10小時(shí)，檢測(cè)原料殘留不超過(guò)3.0％停止，蒸出溶劑，直接投 下步反應(yīng)，無(wú)需精制，得到3.25Kg中間體YXMT02，純度98.9％，收率范圍73.5％，中間體YXMT02結(jié)構(gòu)式如下：

3. 依西美坦中間體制備：

將3.25KgYXMT02、8L四氫呋喃和8L乙醇投入到單口燒瓶中，在低溫條件下加入 21.2L濃鹽酸繼續(xù)攪拌反應(yīng)1小時(shí)，冷卻至0--5℃下，加水70Lml，繼續(xù)攪拌1小時(shí)，過(guò)濾水洗， 得到1.92Kg粗品，再加入19L甲苯，升溫回流全溶，緩慢降溫，離心，放入真空干燥箱中得到 1.78Kg中間體YXMT03，收率74.4％,純度99.1％，依西美坦中間體結(jié)構(gòu)式如下：

應(yīng)用 ^[1]

用于制備依西美坦。

將1.78Kg依西美坦中間體溶于DMSO17L和34L甲苯中，加入5.34KgIBX，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，加熱 到85℃，攪拌48h，反應(yīng)物冷卻，加入6L正庚烷，離心，濾渣用正庚烷洗滌，得到白色固體 4.45Kg(該固體為IBX還原產(chǎn)物)，濾液用10％NaOH洗滌2次，再用飽和氯化鈉洗滌1次，用無(wú) 水硫酸鈉干燥，濾液旋干得淡黃色固體，再加入20L乙醇，170g活性炭，升溫回流全溶，趁熱壓濾至另一潔凈釜中，階段降溫，離心，濕品放入減壓干燥箱中，得到1.0Kg白色固體依西美坦YXMT，收率56.7％，純度99.5％，主要參考資料

[1] CN201610624506.9一種依西美坦工業(yè)化生產(chǎn)方法