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洛匹那韋 /利托那韋( lopinavir/ritonavir，LPV/r) 是一種蛋白酶抑制劑，開發之初主要用于治療人類免疫缺陷病毒( human immunodeficiency virus，HIV) 引起的艾滋病。隨著新型冠狀病毒( severe acute respiratory syndrome coronavirus，SAＲS-CoV-2) 疫情的爆發，LPV/r 成為“老藥新用”的熱點，被研究用來治療新型冠狀病毒引起的 COVID-19［1］。有研究表明，LPV/r 通過抑制 3CLpro( 冠狀病毒復制中的主要蛋白酶) ，繼而在 SAＲS-CoV 和中東呼吸綜合征冠 狀病毒( Middle East respiratory syndrome coronavirus，MEＲS-CoV) 感染中起到抗病毒作用［2］。并且一項多中心回顧性隊列研究表明，LPV/r 與 SAＲS 患者的臨床結局改善具有相關性［3］。Meta 分析表明，LPV/r 在徹底清除病毒方面療效可能優于其他抗冠狀病毒藥［4］。國家衛生健康委辦公廳發布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案( 試行第七版) 》和《新型冠狀病毒肺炎重型、危重型病例診療方案( 試行第二版) 》均提及抗病毒推薦試用 LPV/r( 成人 200 mg /50 mg /粒，每次 2 粒，每日 2 次，療程不超過 10 d) ［5-6］。目前來看，LPV/r 用 于COVID-19 缺少高質量研究證據支持。“老藥新用”開展緊急的臨床試驗過程中，患者以身試藥，合并其他用藥時，尤其需要考慮藥物的相互作用，用藥劑量按診療方案實時調整，在綜合評估獲益時，保證用藥安全。
流行病學研究表明，我國 COVID-19 確診病例中≥60歲的老年患者比例較高，約占 31. 2%［7］，而≥60 歲老年人血脂異常患病率約 41. 9%［8］。此外，數據分析顯示 1 099例 COVID-19 患者中約 2. 5% 合并冠心病［9］。而他汀類藥物是目前最有效的降脂藥物之一，它能降低血漿總膽固醇( TC) 、低密度脂蛋白( LDL) 和三酰甘油( TG) ，還能升高高密度脂蛋白( HDL) ; 臨床上還將他汀類藥物作為冠心病二級預防的常規用藥。因此，對于 COVID-19 合并有高脂血癥、冠心病等心血管疾病的患者常常需要聯合使用 LPV/r和他汀類藥物。
利托那韋是細胞色素 P450 3A4 ( CYP3A4) 酶的強效時間依賴性抑制劑，當與辛伐他汀、阿托伐他汀、洛伐他汀等經過 CYP3A4 代謝的他汀類藥物合用時需特別謹慎［10］，以免他汀類藥物血漿暴露量增加，導致肝損傷以及橫紋肌溶解的風險增加。因此本研究對 LPV/r 和他汀類藥物相互作用的研究進展進行綜述，當使用 LPV/r 時，為選用何種他汀類藥物以及如何調整劑量提供依據，以期為患者合理用藥提供參考。同時，以“老藥新用”在未批準適應證臨床試驗和治療探索的過程中可能出現的藥物相互作用，確保用藥安全和獲益為出發點，以“抗病毒藥物 LPV/r 和他汀類藥物藥動學相互作用研究進展為例”進行闡述，以期在緊急面臨感染情況時，患者綜合干預治療最大獲益平衡下，為合并藥物相互作用研究提供合理依據。
LPV/r 為復方制劑，其中洛匹那韋是一種人類免疫缺陷病 毒( human immunodeficiency virus，HIV) 蛋白酶抑制劑，而利托那韋是 HIV-1 和 HIV-2 天冬氨酰蛋 白酶抑制劑［11］，兩者在藥效學上具有協同抗病毒的作用。從藥動學角度，洛匹那韋主要經肝臟和腸道的 CYP3A4 代謝，所以口服首過效應大，而利托那韋是 CYP3A4 的強抑制劑［12］，所以兩藥組成復方制劑顯著的增加了洛匹那韋的生物利用度，從而提高抗病毒作用。還有研究表明，洛匹那韋還是 P糖蛋白( P-glycoprotein，P-gp) 的底物且利托那韋在一定程度上會抑制 P-gp，但是 P-gp 對其藥動學的影響相較 CYP3A4微乎其微［13］。此外，14 名健康志愿者的臨床試驗結果顯示，LPV/r 會輕微誘導 CYP2C9、CYP2C19 和 CYP1A2 的活性［14］。
他汀類藥物是 3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶 A( HMG-CoA)還原酶抑制劑，通過競爭性抑制肝細胞產生膽固醇來治療高膽固醇血癥，還具有穩定動脈粥樣硬化斑塊、抑制凝血系統和刺激纖溶酶系統等作用，從而用于預防心血管疾病。目前臨床上常使用的他汀類藥物主要包括辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀和匹伐他汀。其中阿托伐他汀和瑞舒伐他汀降低血漿 LDL-C 水平的作用較其他他汀類藥物強［15］，在我國使用較廣泛。不同的他汀因其結構差別，在體內有不同的藥動學特性。但是幾乎所有他汀類藥物都是有機陰離子轉運多肽( OATP) 1B1( 一種攝取轉運體，在肝細胞基底外側膜上表達) 的底物，具有肝選擇性分布［16］。
3. 1 辛伐他汀和洛伐他汀
辛伐他汀和洛伐他汀是一種親脂性內酯前藥，在體內主要通過腸道和肝臟 CYP3A4( 少量通過 CYP3A5) 代謝，并且 會水解為相應的活性酸形式而發揮作用。而辛伐他汀酸會 被 CYP3A4 和 CYP2C8 進一步代謝［17］。此外，辛伐他汀酸和 洛伐他汀酸還是 OATP1B1 和 P-gp 的底物［18］。由于 LPV/r 的說明書中明確指出與辛伐他汀、洛伐他汀禁止聯合用藥， 所以兩者間的相互作用臨床研究甚少。但是在一篇以利托 那韋為 CYP3A 抑制劑、咪達唑侖為探針底物來調整辛伐他 汀劑量的單中心、隨機、開放標簽的臨床試驗中，單劑量口服 40 mg 利托那韋后辛伐他汀血漿暴露量為原來的 5. 57 倍，而 且辛伐他汀酸的血漿暴露量也隨之增加［19］。另外，在健康 受試者中，聯用沙奎那韋/利托那韋軟膠囊( 400 mg /400 mg bid) 與辛伐他汀( 40 mg qd) ，辛伐他汀酸的藥-時曲線下面積 ( AUC) 為原來的 32. 24 倍，最大血藥濃度( ρmax) 為原來的 31 倍，但是并沒有受試者出現橫紋肌溶解或者肝損傷［20］。研 究表明，利托那韋是強效的 CYP3A4 抑制劑［體外抑制參數 Ki= ( 0. 019 ± 0. 004) μmol·L－1］，而沙奎那韋對 CYP3A4 的 抑制作用相對較弱［Ki= ( 2. 99 ± 0. 87) μmol·L－1］［21］，據此 推斷利托那韋對 CYP3A4 的抑制起主導作用，使辛伐他汀血 漿暴露量大幅度提高。Cheng 等還報道了一例辛伐他汀 20 mg bid 與利托那韋 100 mg bid 聯用可能導致了橫紋肌溶解 癥的病例［22］。因此，我們建議 LPV/r 避免與辛伐他汀或洛 伐他汀合用。
3. 2 阿托伐他汀
阿托伐他汀是以一種活性酸形式存在，同樣大部分被 CYP3A4 首過代謝［23］，且體外研究表明，它還是小腸的外排 轉運體乳腺癌耐藥蛋白 ( breast cancer resistance protein， BCＲP) 的底物［24］。阿托伐他汀與 LPV/r 相互作用的臨床研 究數據不多。已知的蛋白酶抑制劑對 CYP3A4 酶的抑制作 用當中，利托那韋抑制作用最強，而茚地那韋，奈非那韋次 之，沙奎那韋較弱［21，24］。在 HIV 感染的患者中，茚地那韋 800 mg tid 和阿托伐他汀 10 mg qd 聯用 1 個月后，出現橫紋 肌溶解［25］。也有病例報道阿托伐他汀和 LPV/r 聯用時出現 橫紋肌溶解的不良反應［26］，并且 LPV/r 使阿托伐他汀血漿暴露量增加 5 倍［20］。根據克力芝的說明書，合用阿托伐他 汀( 20 mg qd) 和 LPV/r( 400 /100 mg bid) 后阿托伐他汀的ρmax為單用時的 4. 67 倍，AUC 為單用時的 5. 88 倍［27］。因 此，建議 LPV/r 與阿托伐他汀合用時，阿托伐他汀應從最低 劑量開始用，當劑量超過 10 mg·d－1時，必須仔細監測不良 反應和實驗室異常指標情況。
3. 3 氟伐他汀
氟伐他汀為開環羥酸結構，在體內無需轉化可直接發揮 藥理作用，半衰期短，血漿蛋白結合高達 98% 。氟伐他汀主 要由 CYP2C9( 約占 75% ) 代謝，生成無活性的 N-去異丙基氟伐他汀［28］，而 CYP3A4( 約占 20% ) 和 CYP2C8( 約占 5% ) 的貢獻程度較小［23，29］。研究表明，LPV/r 會誘導 CYP2C9，例 如苯妥英主要由 CYP2C9 代謝，合用 LPV/r 后苯妥英血藥濃 度降低 20%［30］。此外由于利托那韋還是 CYP3A4 的強抑制 劑，所以 LPV/r 與氟伐他汀合用后對后者的藥動學影響尚不 知曉。目前未檢索到臨床數據支持氟伐他汀與 LPV/r 相互 作用的關系和程度，也沒有任何組合配伍和劑量建議。相比 辛伐他汀、洛伐他汀，LPV/r 和氟伐他汀合用后發生橫紋肌 溶解等嚴重不良反應的可能性小。如臨床需要聯用，建議氟 伐他汀使用標準劑量。
3. 4 普伐他汀、匹伐他汀
普伐他汀是以一種活性酸形式存在，相對于其他他汀 類藥物，其親水性較強，且蛋白結合率最低( 約 50% ) ，血漿 游離藥物濃度高［23］。普伐他汀部分在胃中降解，很 少 經 CYP 酶代謝，只有微量普伐他汀經 CYP3A4 酶代謝為 3'α異-普伐他汀［31］，因此幾乎不受到涉及 CYP 酶的藥物相互 作用影響［31-32］。克力芝說明書中，普伐他汀( 20 mg qd) 與 LPV/r( 400 /100 mg bid) 合用后的 ρmax為單用的 1. 26 倍， AUC 為 1. 33 倍［27］，兩者在臨床上沒有顯著的相互作用。在一項隨機開放標簽的臨床試驗中，健康志愿者聯用沙 奎那韋 /利托那韋軟 膠 囊( 400 mg /400 mg bid) 與 普 伐 他 汀( 40 mg qd) ，合用后與合用前普伐他汀 AUC 的 比 值 ( AUCr) 為 0. 49，ρmax的 比 值 ( ρmax-r) 為 0. 58 ［20］。可 見， LPV /r 對普伐他汀的血漿暴露量幾乎無影響，臨床上可以 聯合應用。
匹伐他汀也是以一種活性酸形式存在，它的血漿蛋白結 合率超過 99% ，只有極少部分通過 CYP2C9 代謝，且代謝速 率極慢，在其消除途徑中重要性很小［33-34］。匹伐他汀會發生 葡糖醛酸反應生成匹伐他汀葡糖醛酸，后者通過葡糖醛酸部 分的消去反應，轉化為內酯衍生物，并與酸的形式處于平衡 狀態［34］。放射性同位素標記研究表明，匹伐他汀主要以原 型經膽汁排泄( 79% 的口服劑量隨糞便排出) ，而腎排泄( 口 服劑量的 15% 隨尿液排出) 為次要的清除途徑［24］。因此匹 伐他汀存在明顯的肝腸循環，藥效維持時間長，通常每天服用 1 次。一項單中心、開放標簽的臨床試驗中，健康志愿者 聯用匹伐他汀( 4 mg qd) 與 LPV/r( 400 /100 mg bid) ，使前者的 AUC 下降為原來的 0. 88 倍，ρmax基本無變化，而匹伐他汀 酯 AUC 下降為原來的 0. 42 倍、ρmax為原來的 0. 7 倍; 并且兩 者合用對 LPV/r 的血漿暴露量基本無影響［35］。匹伐他汀鈣 ( 商品名: 力清之) 說明書中匹伐他汀和 LPV/r 如上相同的給 藥方案后，對其藥動學影響相似，即匹伐他汀 AUC 為原來的 0. 8 倍、ρmax為原來的 0. 96 倍［36］。
普伐他汀和匹伐他汀均為 OATP1B1 的底物，體外研究 表明，洛匹那韋和利托那韋對 OATP1B1 具有抑制作用，IC50分別為( 0. 5 ± 0. 4) 和( 1. 6 ± 0. 3) μmol·L－1［37］。但是由上 述臨床結果可以發現 LPV/r 對普伐他汀和匹伐他汀的血漿 暴露量影響很小，說明雖然 LPV/r 在體外對 OATP1B1 抑制， 但可能無臨床意 義。綜合分析，普伐他汀或匹伐他汀與 LPV/r 合用時顯出一定安全性，臨床如需 LPV/r 和他汀類聯 用，推薦優先選擇普伐他汀和匹伐他汀。
3. 5 瑞舒伐他汀
瑞舒伐他汀也是以一種活性酸形式存在，在他汀類藥 物中被認為能最有效降低血漿 LDL-C 水平。臨床研究發現，每天服用 10 ～ 40 mg 瑞舒伐他汀可使血漿 LDL-C 降低 45. 8% 至 54. 6%［38-39］。體外研究表明，瑞舒伐他汀是 BCＲP 的底物［40］，但不是 P-gp 的底物，且口服給藥后，親水性強的瑞舒伐他汀可以快速有效地從門靜脈吸收進入到肝細胞中，這主要是由攝取轉運蛋白 OATP1B1 介 導 的［41］。但是它只有很少部分通過 CYP 酶代謝，口服劑量小于 10% 通過 CYP2C9 代謝，生成 N-去甲基瑞舒伐他汀［31，42］。與阿托伐他汀、洛伐他汀和辛伐他汀相比，瑞舒伐他汀被 CYP3A 代謝而引起的藥物相互作用風險低。Elsby 等以福 坦替尼( BCＲP 強效抑制劑，IC50= 50 nmol·L－1) 和瑞舒伐 他汀聯用，表明單獨抑制 BCＲP 導致瑞舒伐他汀血漿暴露量增加 2 倍［43］。而在健康志愿者中，即使瑞舒伐他汀 與 CYP2C9 強效抑制劑氟康唑合用，也不影響瑞舒伐他汀的藥動學［44］。
在健康志愿者中，瑞舒伐他汀( 20 mg qd) 與 LPV/r( 400 / 100 mg bid) 聯合給藥后瑞舒伐他汀 AUC 為原來的 2. 07 倍， ρmax為原來的 4. 65 倍，而達峰時間 tmax為原來 0. 7 倍，并且有 1 例無癥狀肌酸磷酸激酶升高( 正常上限的 17 倍) ［45］。在 HIV 感染的患者中，聯用 LPV/r( 400 /100 mg bid) 使瑞舒伐 他汀 ρmax 升高為原來的 2. 6 倍，但 LPV/r 的濃度不受影響［46］。多項研究表明，OATP1B1 在瑞舒伐他汀藥動學中的重要性。體外研究表明洛匹那韋對 OATP1B1 的抑制作用比 利托那韋強，兩者的抑制 IC50分 別 為 ( 0. 5 ± 0. 1 ) 和 ( 1. 6 ± 0. 3) μmol · L－1［47］。這可能解釋 LPV/r 通過抑制 OATP1B1 來減少肝對瑞舒伐他汀的攝取和清除，從而使瑞舒 伐他汀血漿暴露量增高。因而有必要進一步分析瑞舒伐他 汀與 LPV/r 合用后的安全性和有效性，瑞舒伐他汀 10 mg qd 被證明有效而且相對安全( 不良反應發生率相對低) ［45，48］。因此，應謹慎使用瑞舒伐他汀和 LPV/r 組合，如需聯用，建議瑞舒伐他汀的起始劑量 5 mg·d－1，最大劑量不超過 10 mg· d－1，與此同時加強藥學監護。
綜上所述，LPV/r 與他汀類藥物相互作用的機制涉及藥物的吸收、分布、代謝和排泄等過程。吸收方面的 DDI 主要與小腸外排轉運體 P-gp 和 BCＲP 有關，分布方面主要與肝細胞攝 取 轉 運 體 OATP1B1 有 關，代 謝 過 程 DDI 主 要 涉 及CYP3A4、CYP2C9、CYP2C19 等代謝酶。此外代謝酶( CYP)及轉運體( 主要為 OATP) 相關基因多態性是導致他汀類藥物代謝動力學個體差異的重要原因，其人群基因多態性亦值得考究。本研究所提及的 7 種他汀，有不同的藥動學特征，當聯用 LPV/r 時，對他汀血漿暴露量影響見表 1，應結合臨床需求，選擇合適的他汀類藥物。LPV/r 與辛伐他汀或者洛伐他汀聯用，他汀的血藥濃度會大大提升，導致肝損傷和橫紋肌溶解等嚴重不良反應的風險增加，因此 LPV/r 禁與兩者合用; 而阿托伐他汀和瑞舒伐他汀則需從低劑量開始使用，同時加強藥學監護; 目前沒有實驗數據支持氟伐他汀與 LPV/r相互作用的關系和程度，也未檢索到任何組合配伍和劑量推薦; 重要的是，LPV/r 幾乎不影響普伐他汀和匹伐他汀的藥動學特征，建議優先選用。并且當臨床上需要合用 LPV/r 和他汀類藥物時，要加強藥學監護，避免發現橫紋肌溶解等嚴重不良反應。同時需要進一步實質性的研究并關注相關的不良反應［50］。
從抑制機制來講，利托那韋是 CYP3A4 的時間依賴性抑制劑，即抑制劑通過共價鍵與酶形成復合物，阻礙酶與底物之間酶促反應，這一過程不可逆，即使抑制劑在體內被清除，其抑制作用還會存在一段時間。這是因為體內合成新的 P450 酶也需要一定時間，一般需要 4 ～ 7 d。研究表明，利托那韋在 20 mg 劑量下，2 ～ 3 d 可達到最大抑制 CYP3A4的效果，而在 50 mg 或者更高劑量下，只需要 1 ～ 2 d 即可達到最大抑制效果［51］。Culm-Merdek 等在健康人中開展臨床研究，同時口服利托那韋( 200 mg bid) 使三唑侖血漿暴露量增加 20 倍，在停用利托那韋近 3 d 后，其對三唑侖的血漿暴露量水平影響才恢復至基線水平［52］。另外，在一項基于生理藥動學 /藥效學模型來指導合用利托那韋后氨氯地平的劑量調整研究中( 劑量方案: 氨氯地平 5 mg qd 第 1 ～ 7 天 +第 20 ～ 26 天，利托那韋 100 mg bid 第 8 ～ 26 天) ，模擬結果表明，在最后一次口服利托那韋的 5 d 內，氨氯地平的血漿暴露量增加減少了約 80%［53］。由于目前關于利托那韋和他汀類藥物相互作用的臨床試驗數據并不充足，且缺少多中心的隨機對照試驗，為了更好地促進臨床合理用藥、保障患者用藥安全，可以嘗試應用群體藥動學和生理藥動學建模方式開展聯合用藥后的劑量調整研究。