手機掃碼訪問本站
微信咨詢
馬來酸替加色羅是一種屬于五羥色胺的衍生物氨胍吲哚類化合物，首次被證實能緩解腸易激綜合征(IBS)引起的腹部疼痛和不適、腹脹以及便秘的藥物，為5 -HT4受體部分激動劑類新藥中的第一個藥物，屬于胃動力藥及止吐藥。于2002 年7月24 日獲得FDA(國家藥品監督管理局)批準，用于以便秘為主要腸道癥狀的(C -IBS)的女性患者的短期治療。
隨著對胃腸道5 -HT4受體及其亞型的深入研究和認識以及馬來酸替加色羅的臨床應用觀察，發現馬來酸替加色羅對于多種胃腸道功能性疾病均有一定的治療作用。因而，對馬來酸替加色羅的藥理機制以及臨床療效的研究越顯得必要，為臨床的有效運用尤其在治療胃腸道疾病方面提供參考和理論依據。
馬來酸替加色羅在臨床應用主要是：首先，對IBS 及功能性便秘的治療作用。馬來酸替加色羅是第一個應用于治療C -IBS 的5 -HT4受體部分激動劑。近期研究發現，對于慢性功能性便秘的患者，馬來酸替加色羅治療12 周可明顯改善患者糞便性狀、增加排便頻率，同時可緩解患者伴隨的腹痛、腹部不適及腹脹癥狀。
馬來酸替加色羅是替加色羅的馬來酸鹽，替加色羅是其通用名，商品名為澤可馬(Zelnorm)。馬來酸替加色羅為白色結晶粉末，藥品制劑為圓形、扁平、白至淺黃色片劑，表面有大理石樣花紋。馬來酸替加色羅是氨基胍吲哚類堿性化合物，脂溶性較強，其化學名稱：3 -(5 -甲氧-1H -吲哚-3 亞甲基)-N -戊碳卡巴肼-氫化馬來酸。
馬來酸替加色羅至少有兩種結晶形態，一是無水結晶(W 型，為針狀結晶)，另為含一水結晶(S 型，為柱狀結晶)，這兩種晶型的熔點一致。目前研究發現，W 型和S 型這兩種晶型除理化性狀明顯不同外，其生物學特性亦有顯著差異，S 型結晶的生物利用率高于W 型結晶的生物利用度。另外，作為口服藥物，S 型結晶比W 型結晶更易溶出。因此，可以認為S 型結晶更適合藥用。
片劑：2mg；6mg。膠囊劑：6mg。
每次6 mg，每日2次，飯前口服。
本品是5-HT受體的部分激動劑，與5–HT4受體能緊密結合，體現高親和力；與5-HT1受體有中度親和力，而對5–HT3受體則不能結合，體現無親和力。本品激活5-HT4受體可觸發其他神經遞質如降鈣素相關基因肽的釋放，刺激腸蠕動反射及腸道腺體分泌，并抑制內臟的敏感性。體內實驗還表明，本品可增強腸基礎運動活性，并可改善受損的胃腸道黏膜。
本品口服吸收迅速，達峰時間約為1小時。血液循環中本品有98%與血漿中α1–酸糖蛋白結合。人靜注本品，廣泛分布到血管外組織，穩態分布容積為368 ± 223升。本品在胃內通過胃酸催化水解代謝成無藥理活性的主要代謝產物5–甲氧基–吲哚–3–羧基葡糖苷酸或直接葡糖苷酸化生成3種N–葡糖苷酸同分異構體。人單劑口服6mg，半衰期為8。6±5。4小時；靜注3mg血漿清除率為77±15L/h，半衰期為11±5小時。口服劑量中2/3以原藥形式隨糞便排泄，1/3以主要代謝物形式經腎隨尿液排泄。本品和其代謝物透過血腦屏障的比率極低。
用于女性便秘型腸易激綜合征，緩解腹痛、腹脹、便秘等癥狀的短期治療。
在實驗中，動物所用藥物劑量遠遠高出了人體臨床治療所推薦劑量。從運用該藥及其在人體內形成的主要代謝物對兔離體心臟復極影響的實驗中發現，藥物濃度為0.5 μM 時，Q -T 變化小于5 %；當濃度為50μM(人約為人體臨床口服推薦劑量所產生血藥濃度的500 ～1000 倍)時，Q-T 變化為1.4 %。在大鼠、小鼠和狗體中進行的高劑量胃腸道影響實驗中，發現馬來酸替加色羅對相應的靶器官無毒性；該薊也不影響免疫系統和生殖能力；在大鼠和小鼠上進行的致癌實驗表明該藥也不存在致癌能力，體內與體外實驗表明不存在致突變能力，也未使DNA 損害。
馬來酸替加色羅自投入臨床以來，多項研究及觀察均證實它是安全和易于耐受的。分析了2001 -2003 年在PubMed 和胃腸病學術會議上發表的有關馬來酸替加色羅應用中不良反應的文章，對其中的數據分析顯示，馬來酸替加色羅治療C -IBS 有效、安全且易于耐受。馬來酸替加色羅安全性良好并能被患者很好地接受，馬來酸替加色羅的不良反應主要為治療早期的腹瀉，但可隨治療進行而得到改善。
總之，馬來酸替加色羅是一個有效的5 -HT4受部分激動劑，它可以有效治療女性IBS 的腹痛、不適和便秘。除輕度的、一過性腹瀉發生率為10 %外，它表現出良好的安全性和耐受性。但最近的研究顯示馬來酸替加色羅可誘發嚴重的腹瀉、腸道缺血以及心臟毒性，需要加強藥物安全性的監測。如患者在用藥過程中發生嚴重的腹瀉、頭昏目眩、體位性癥狀或腸道缺血癥狀，如直腸出血或腹痛證狀加重，應馬上停藥就診。
?已知對該活性成分或任何賦形劑過敏者禁用。
②腎功能嚴重損害、中重度肝功能損害者禁用。
③患有腸梗阻、癥狀性膽囊疾病、可疑肝胰壺腹括約肌功能紊亂或有腸粘連病史者禁用。
④哺乳期婦女禁用。
⑤腹瀉或與腸易激綜合征相關的復發性、增加胃腸道動力而可能導致腹瀉的患者慎用。
⑥輕中度腎功能不全及輕度肝功能不全者慎用。
⑦服藥期間如出現新的腹痛或腹痛加劇，應停用。在治療的第一周內有可能出現腹瀉癥狀，此后腹瀉癥狀會隨著治療而消失。但如果出現腹瀉癥狀加重，應及時咨詢醫生。
⑧其他不良反應包括：腹痛、腹鳴、排氣增多、口干、惡心、腹脹、頭痛、頭暈、偏頭痛、腿部疼痛及意外損傷、關節病、背痛、流感樣癥狀、痔瘡、ALT、AST升高。
⑨不推薦兒童、孕婦使用。
⑩使用中可能導致心血管缺血。如使用后出現心動過速、低血壓、心慌等癥狀，患者應立即停藥，并及時到醫院做檢查。
馬來酸替加色羅的合成包括以下步驟：
1）S-甲基氨基異硫脲的合成：冰水浴下在50L反應釜中加入20kg無水乙醇，攪拌，逐步加入氨基硫脲5kg。量取碘甲烷9.3kg，加入反應釜中，分批緩慢加入碳酸鉀7.5kg，反應約20min后有大量白色固體析出，并伴有氣泡生成。繼續反應8h后，TLC檢測反應完全，停止反應。將所得反應液減壓蒸餾70℃蒸去溶劑。此步收率：90%。
2）N-戊基-N-氨基胍的合成：將第一步蒸去溶劑的反應產物加入無水乙醇中，向其中加入3。8L 正戊胺，升溫至60℃有氣體（硫醇）產生，采用飽和的氫氧化鈉溶液吸收尾氣。TLC檢測終點，5.5h后反應完全。此步收率89%。
3）替加色羅的合成將5-甲氧基吲哚-3-醛直接加入到上步反應液中，加入鹽酸調節pH至5-6。反應溫度為25-50℃，反應時間為1-2h。
4）馬來酸替加色羅的合成:將上步反應液蒸去溶劑，加入水溶解，用乙酸乙酯萃取，將馬來酸溶解于乙醇中，加入乙酸乙酯溶液中，加入活性炭脫色30min過濾，濾液降溫結晶。此步得到干燥固體：16.2kg。
5）精制：將上步結晶固體過濾，向所得固體中加入60L的無水乙醇與乙酸乙酯的混合溶劑（二者體積比為2：1），40-50℃溶解，降溫結晶。所得固體，60-70℃鼓風烘干。此步得到干燥固體：15.2kg。收率：93%。
[1] 馬來酸替加色羅的藥理研究
[3] CN201310356403.5馬來酸替加色羅的制備方法
[3] 醫師案頭用藥參考