18883-66-4 / 鏈脲佐菌素_用途說明_（動物糖尿病誘發劑和治療胰島細胞瘤）

鏈脲佐菌素是從無色基因鏈脲菌素屬衍生物而來之抗生素，雖然它是一個亞硝基脲，由于它的葡萄糖部分和缺乏氯乙烷基，授與這些藥的性質大大不同于氯乙烷亞硝基脲。它有烷化作用但不能交聯DNA并可阻止前體結合DNA。本藥為細胞周期非特異性，但對在S期之細胞最敏感。

理化性質
發現歷史
鏈脲佐菌素用途
不良反應與注意事項
藥代動力學
動物糖尿病誘發劑
藥理作用
測試大黃，黃連，黃芩對胰島素分泌功能的影響
測試冬蟲夏草發酵菌絲中的堿提醇沉物 (CsOH) 以及多糖(CHWc) 對正常小鼠降血糖作用

【理化性質】
淡黃色結晶性粉末，易溶于水，但其水溶液在室溫下極不穩定，可在半小時后分解為氣體而揮發掉，故需現用現配。溶于較低度醇和酮，不溶于極性的有機溶劑。

【發現歷史】

鏈脲佐菌素是一種由鏈球菌產生的，對哺乳動物胰臟中產生胰島素的胰島B細胞有著特異毒性的天然化合物，屬亞硝脲類抗生素，它與脂溶性的亞硝脲不同，在氯乙基處是一個甲基，在分子的另一端是一個氨基糖，鏈脲佐菌素可自行分解活潑的甲基正碳離子，與DNA呈鏈間交叉連結，從而使DNA烷化，但其烷化作用比其他亞硝脲類藥物弱，而其代謝產物甲基亞硝脲的烷化作用較其STZ強3~4倍。STZ在體內可形成異氰酸鹽。從而與核酸蛋白結合，抑制DNA多聚酶活力，使受損的DNA難于修復。在1950年代末被發現之初被認為是一種抗生素，來自卡拉馬祖的Upjohn制藥公司（現在輝瑞的一個子公司）的科學家在一個土壤中不產色鏈霉菌的菌株里發現了STZ。在1960年代中期，人們發現鏈脲佐菌素對于產生胰島素的胰島B細胞具有特異毒性。這一點的發現使得STZ后來被用于建立糖尿病的動物模型以及被用于治療胰島B細胞瘤。19世紀60到70年代，美國國家癌癥研究中心開始研究鏈脲佐菌素在化療中的應用。Upjohn公司在1976年11月向FDA申請批準其對于胰島癌的治療，并于1982年7月獲得批準。之后它一直使用商品名Zanosar。它被用于臨床上治療胰島細胞瘤(β細胞或非β細胞癌)，對類癌腫瘤、霍奇金病、結腸癌及肝癌等變有一定療效。在醫學研究中建立1型糖尿病的動物模型。

【鏈脲佐菌素用途】
鏈脲佐菌素被胰島細胞有選擇地吸取并對惡性胰島細胞瘤有細胞毒性作用。因此，它主要應用于轉移的胰島細胞瘤(包括分泌胰島素和不分泌胰島素的β細胞和非β細胞)。可以導致腫瘤縮小(35%的應答率)和恢復到正常血糖水平。包括鏈脲菌素的聯合用藥方案目前正在研究;包括鏈脲菌素和氟脲嘧啶的聯合用藥優于單一藥物的使用(Moertel等，1980)。本藥對惡性類癌腫瘤病人也有效;對小腸來源的腫瘤更有效應。聯合用藥對胰腺癌和作為何杰金病的第2方案，本藥也有一定的作用。鏈脲菌素對其他癌瘤無作用或有可疑的作用。

【不良反應與注意事項】
腎功能障礙是限制劑量的主要毒性，約發生在28～73%的病人。本藥對腎小管和腎小球均有毒性，癥狀包括：腎小管酸中毒(例如糖尿、氨基酸尿、丙酮尿)，蛋白尿和氮血癥。雖然1次劑量即可發生腎毒性，但更多見是多次用藥后和發生在長期用藥的病人。所有病人必須經常監測腎功能。輕度不正常在停藥后常可逆轉，但如果仍繼續治療則可產生不可逆轉的損傷。病人過去有腎功能障礙者不應接受鏈脲菌素治療。治療中和治療后應維持尿的排出量以保證藥物通過腎臟時有最高的稀釋度。曾觀察到腎性糖尿病。

鏈脲佐菌素的其他主要副作用是惡心和嘔吐，差不多所有病人在用藥后1～4小時內均發生嘔吐，并可很嚴重和持久。吩噻嗪止吐劑并不減輕癥狀。

血液方面毒性只很少發生，這使本藥在聯合用藥方案中具有潛在的價值。葡萄糖耐受不良一般不是用藥的結果。肝功能不正常則常見，偶爾肝臟毒性很嚴重。給本藥時可產生一種燒灼感。其他副作用有發燒和嗜酸細胞增多。

本藥歸于FDA妊娠分類C。

【藥代動力學】
鏈脲佐菌素口服無作用，在靜脈給藥后很快從血漿中排泄，在3小時后已不能檢測到。母藥的最初半衰期為5～15分鐘，最終半衰期為35分鐘。代謝產物在24小時內可在血漿中查到。本藥濃聚在一定之組織中，肝和腎含最高水平，胰亦濃聚本藥。本藥進入腦脊液。母藥及代謝產物很快由腎排清，劑量的60～70%在4小時內可由尿排出。約10%的排除劑量是母藥;少于1%從大便中回收。

【動物糖尿病誘發劑】
糖尿病是一種常見的代謝內分泌疾病，發病原因主要是胰島素相對或絕對不足所致，其特征為高血糖和糖尿。實驗可利用藥物 (如四氧嘧啶和鏈脲佐菌素等) 選擇性地破壞胰腺β-細胞、使血糖水平升高從而造成小鼠實驗性糖尿病模型。
鏈脲佐菌素(簡稱STZ)是一種動物糖尿病誘發劑，對一定種屬動物的胰島β細胞有選擇性破壞作用，能誘發許多動物產生糖尿病，但在豚鼠和人中不引起，一般采用大鼠和小鼠制造動物模型。國外有學者報道選用雄性大鼠制造模型的成模率明顯高于雌性大鼠。1型糖尿病與2型糖尿病動物模型的制備與STZ注射的劑量有關系：大劑量注射時，由于直接引起胰島β細胞的廣泛破壞，可造成1型糖尿病模型；而注射較少量STZ時，由于只是破壞一部分胰島β細胞的功能，造成外周組織對胰島素不敏感，同時給予高熱量飼料喂養，兩者結合便誘導出病理、生理改變都接近于人類2型糖尿病的動物模型。

【藥理作用】
本品為Stre.achromogenes Uar.128產生的亞硝脲類抗生素，它與脂溶性的亞硝脲不同，在氯乙基處是一個甲基，在分子的另一端是一個氨基糖。STZ可自行分解活潑的甲基正碳離子，與DNA呈鏈間交叉連結，從而使DNA烷化，但其烷化作用比其他亞硝脲類藥物弱，而其代謝產物甲基亞硝脲的烷化作用較其STZ強3~4倍。STZ在體內可形成異氰酸鹽。從而與核酸蛋白結合，抑制DNA多聚酶活力，使受損的DNA難于修復。在進行抗腫瘤研究過程中發現，STZ可使鼠類的血糖升高，在犬及猴可致糖尿病，且呈永久性。STZ的糖尿病作用具有種屬差異性，在豚鼠不引起，在人亦不引起。其致糖尿病機制主要是由于胰島細胞中菸酰胺腺嘌呤（DNA）含量減少，STZ分子中的葡萄糖基可使STZ進入胰島β細胞，引起β細胞核內形態變化，使其染色體凝集、伸長和濃縮。

【測試大黃，黃連，黃芩對胰島素分泌功能的影響】
小劑量鏈脲佐菌素加量飼料制成Ⅱ型糖尿病大鼠模型，隨機分為治療組、造模組和正常組，治療組予中藥三黃煎(大黃9份，黃連3份，黃芩9份)治療6周。結果：Ⅱ型糖尿病大鼠與正常組大鼠相比存在明顯的胰島素分泌缺陷、胰島素抵抗和升糖素分泌異常，治療組經6周的治療胰島素敏感性增加，其胰島素分泌亦有所改善，胰升糖素的不適當分泌也受到抑制。

【測試冬蟲夏草發酵菌絲中的堿提醇沉物 (CsOH) 以及多糖(CHWc) 對正常小鼠降血糖作用】
對鏈脲佐菌素糖尿病模型小鼠血糖水平的影響。尾靜脈注射鏈脲佐菌素檸檬酸緩沖鹽 (pH值為4.0～ 4.5) 100mg/kg，與四氧嘧啶一樣，鏈脲佐菌素也選擇性地作用于胰腺的β-細胞并使血糖升高，2周后血糖升至28.00mmol/L。結果表明，口服CsOH和腹腔注射給予CsOH、 CHWc，同樣對鏈脲佐菌素糖尿病模型小鼠具有非常顯著的降血糖作用。口服給藥CsOH相對血糖水平可降至對照組同時間的60.5%，且持續時間維持24h; 腹腔給藥可降至51.3%，下降幅度大于口服給藥，但維持時間不如口服給藥長。腹腔注射CHWc 100mg/kg、50mg/kg，對鏈脲佐菌素糖尿病模型小鼠 (一次尾靜脈注射鏈脲佐菌素檸檬酸緩沖液100mg/kg，2周后血糖高于500 mg/dl的小鼠) 也呈現明顯的降血糖作用，與對照組相比，高劑量組可下降至37%左右，下降幅度大于低劑量組，并且呈現一定的量效關系。實驗研究也表明，正常小鼠血糖水平最多下降到60%左右，而糖尿病模型小鼠最多可下降到約40%，說明CHWc對高血糖小鼠的降血糖作用強于正常小鼠。
利用四氧嘧啶和鏈脲佐菌素制作小鼠實驗性糖尿病模型，分別在給藥后72h和2周血糖濃度升高至16.80mmol/L和28.00mmol/ L以上。口服給予CsOH 500mg/kg、250mg/kg和腹腔給藥CsOH、CHWc 100mg/kg、50mg/kg時，對上述2種糖尿病小鼠模型均有顯著的降血糖作用，口服給藥可降至60%左右，而腹腔給藥也降至50%左右; 下降幅度腹腔給藥大于口服給藥，但持續時間不如口服給藥長。無論是口服給藥還是腹腔給藥，高劑量組血糖水平下降幅度均大于低劑量組，呈現一定的量效關系。實驗結果表明，CsOH、CHWc的降血糖作用與其對胰腺的β-細胞具有保護作用有關。