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喹諾酮類,又稱吡酮酸類或吡啶酮酸類,是一類較新的合成抗菌藥。按發明先后及抗菌性能的不同,分為一、二、三、四代,各代都是以前代為基礎,在抗菌譜方面逐漸地擴大。第三代喹諾酮類的抗菌譜進一步擴大,如諾氟沙星(Norfloxacin)、氧氟沙星(Ofloxacin)、培氟沙星(Perfloxacin)、依諾沙星(Enoxacin)、環丙沙星(Ciprofloxacin)等。第四代喹諾酮類與前三代藥物相比在結構上修飾,結構中引入8-甲氧基,有助于加強抗厭氧菌活性,而C-7位上的氮雙氧環結構則加強抗革蘭陽性菌活性并保持原有的抗革蘭陰性菌的活性,不良反應更小,代表性的藥物有莫西沙星、加替沙星。鹽酸莫西沙星是1999年由德國拜耳公司研制的第四代超廣譜喹諾酮類藥物,商品名為“拜復樂”。新一代產品(尤其鹽酸莫西沙星)無論在藥動性、安全性、抗菌活性,還是在抗菌譜和應用方面均是最好的。鹽酸莫西沙星在體外顯示出對革蘭陽性菌、革蘭陰性菌、厭氧菌、抗酸菌和非典型微生物如支原體、衣原體和軍團菌有廣譜抗菌活性。用于治療患有上呼吸道和下呼吸道感染(如社區獲得性肺炎、急性鼻竇炎、慢性支氣管炎急性發作以及皮膚和軟組織感染)的成人,具有抗菌活性強、抗菌譜廣、不易產生耐藥、對常見耐藥菌有效、半衰期長、不良反應少等諸多優點。隨著臨床的應用,其療效越來越被肯定,使其在藥物合成領域具有極高的研究意義和應用價值。
片劑:400mg。注射液:250ml∶400mg。
呼吸道感染性疾病極為普遍,也是世界范圍內導致嚴重疾病和死亡的主要原因之一,主要病原菌如分枝桿菌與肺炎球菌、金黃色葡萄球菌、流感嗜血桿菌以及某些革蘭陰性腸桿菌對常用的抗微生物藥物產生了耐藥。莫西沙星具有廣譜的抗菌能力和良好的藥動學,耐藥性低,并有較高的肺組織痰濃度,是治療上、下呼吸道感染安全有效的藥物。
1. 社區獲得性肺炎
社區獲得性肺炎(communityacquiredpneumonia,CAP)是指在醫院外罹患的感染性肺實質炎癥,包括具有明確潛伏期的病原體感染而在入院后平均潛伏期內發病的肺炎,是威脅人群健康的常見感染性疾病之一。美國每年約有CAP患者300萬~560萬例,直接醫療花費在84億~97億美元,居所有疾病死因的第六位。研究莫西沙星對社區獲得性肺炎的臨床療效研究表明,莫西沙星的臨床有效率達91%,細菌清除率96%,高于阿莫西林的86%或克拉霉素的90%。研究顯示,莫西沙星組和左氧氟沙星組的臨床有效率分別為94.3%和77.8%(P<0.05),不良反應發生率分別為6.0%和8.2%(P>0.05)。莫西沙星組咳嗽消失時間、體溫恢復正常時間、血常規恢復時間、胸部陰影明顯吸收>50%時間均低于左氧氟沙星組,表明了莫西沙星組臨床治療總有效率明顯高于左氧氟沙星組,對社區CAP臨床癥狀改善明顯,臨床療效更高。
2. 泌尿生殖系感染
迄今,能導致人類性傳播疾病(STD)或寄生于人類泌尿生殖道的支原體有解脲支原體、生殖支原體、發酵支原體、唾液支原體、嗜精子支原體等。這類支原體(MH、MG)可引起人類泌尿生殖系統感染,是非淋病性尿道炎(NGU)的常見病原體。盆腔炎是婦科常見病,急性盆腔炎常伴有非淋球菌感染。分別用莫西沙星、加替沙星、氧氟沙星治療急性盆腔炎患者,結果表明,莫西沙星、加替沙星比氧氟沙星治療婦科急性盆腔炎療程短、復發少,安全有效。用鹽酸莫西沙星、阿奇霉素對非淋菌性尿道(宮頸)炎患者進行實驗研究,結果表明,莫西沙星治療非淋菌性尿道(宮頸)炎,服用方便,臨床療效確切,不良反應少且輕微,患者依從性好。莫西沙星是治療泌尿生殖系支原體感染安全有效的藥物。
3. 急慢性鼻竇炎
鼻竇炎是指鼻竇黏膜的化膿性炎癥,急性期治療不當會發展為慢性鼻竇炎,大多由肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、金葡菌及厭氧菌等引起。對莫西沙星、克拉霉素治療急性細菌性鼻竇炎的臨床療效和安全性進行了研究。結果顯示,莫西沙星組有效率為97.5%,細菌清除率為81.5%;克拉霉素組有效率為90.0%,細菌清除率為80.8%。莫西沙星組有效率優于克拉霉素組,兩組細菌清除率差異無統計學意義,表明莫西沙星具有雙重靶位作用,是安全有效的氟喹諾酮類藥物,可以作為急性細菌性鼻竇炎經驗性治療的選擇。
4. 皮膚和皮膚組織感染
采用前瞻性雙盲試驗對莫西沙星與哌拉西林他唑巴坦治療糖尿病足感染進行了比較,結果表明,莫西沙星與哌拉西林他唑巴坦臨床治愈率分別為68%、61%,細菌清除率分別為69%、66%。
對本品或其他喹諾酮類過敏者;18歲以下小兒及青少年。
(1)有中樞神經系統疾患者,如腦動脈硬化、癲患者等慎用或避免使用;嚴重心動過緩或急性心肌缺血可致心律失常時慎用。已知有QT間期延長者;未能糾正低鉀血癥者;使用IA類(如奎尼丁、普魯卡因胺)或III類(如胺碘酮、索洛地爾)抗心律失常藥者避免使用;肝功能嚴重損害者避免使用。
(2)妊娠期及哺乳期婦女禁用。
(3)盡管本品與華法林的相互作用在臨床試驗中未證實,但合用時應監測INR,必要時應調整華法林劑量。與西沙必利、紅霉素、抗精神病藥和三環類抗抑郁藥合用可能延長QT間期,與這些藥物合用應慎重。
(4)藥物相互作用:與其他喹諾酮類相仿,鐵劑和制酸劑明顯降低本品的生物利用度。
口服、靜脈滴注,成人:1次400mg,一日1次。急性細菌性竇炎,療程10日;慢性支氣管炎急性細菌性感染,療程5日;社區獲得性肺炎,序貫給藥,療程7~14日;單純性皮膚及皮膚組織感染,療程7日。
惡心、腹瀉、頭暈、頭痛、腹痛、注射部位疼痛、下肢或背或胸痛、關節痛、肌痛、過敏反應、食欲減退、口干、便秘、腹脹、肝功能異常、膽汁瘀積性黃疸、心悸、心動過速、高血壓、四肢水腫、QT間期延長、失眠、緊張不安、焦慮、嗜睡、意識模糊、感覺異常、震顫和眩暈、皮膚瘙癢、出汗、陰道念珠菌病、陰道炎、呼吸困難、味覺異常;淀粉酶升高、乳酸脫氫酶升高、凝血酶原降低、嗜酸性細胞增高、白細胞降低、血小板降低或升高、關節炎、視覺異常、幻覺、抽搐、心電圖異常、心房顫動、室性心動過速、低血壓、高血糖、黃疸、腎功能異常;過敏性休克、偽膜性腸炎和肌腱斷裂罕見
鹽酸莫西沙星的合成:
1)母核硼酸化物(II)的合成
于反應瓶中加入醋酐(150g,1.47mol),70℃攪拌下,緩慢加入硼酸(30.0g,0.485mol),控制反應溫度不超過90℃,加畢,保持溫度繼續攪拌2h,然后加入莫西沙星母核喹啉羧酸乙酯(I)(100g,0.309mol),升溫至90℃反應3h,冷卻至室溫后將反應液加至冰水中,攪拌,抽濾,濾餅用大量水洗滌,自然干燥,得淡黃色固體母核硼酸化物(II)124g,收率94.5%。
2)鹽酸莫西沙星(IV)的合成
于反應瓶中加入母核硼酸化物(II)(124g,0.293mol)、莫西沙星側鏈(III)(37g,0.293mol)、三乙胺(35.6g,0.352mol)、乙腈(600mL),回流反應1.5h,冷卻至室溫,滴加濃鹽酸調pH值至1,0~5℃下攪拌1h,抽濾,濾餅用少量乙腈洗滌,自然干燥,得鹽酸莫西沙星粗品98g,收率96.4%。
3)鹽酸莫西沙星的精制
將鹽酸莫西沙星粗品98g加入反應瓶中,加1000mL70%的乙醇,加熱回流并攪拌,待粗品完全溶解后,抽濾,濾液在0℃左右靜置析晶過夜,抽濾,濾餅用乙醇洗1次,在60℃下干燥12h,得產品96g,收率98.0%。用HPLC峰面積歸一化法測定鹽酸莫西沙星的純度為99.96%。
[1]新一代喹諾酮類鹽酸莫西沙星的合成及應用研究進展
[2]北京地區醫療機構處方集·西藥分冊
[3]鹽酸莫西沙星的合成及結構解析