1866-16-6 / (丙基碳酰基硫乙基)三甲基碘化銨的應用

概述^[1]

目前文獻報道的合成(丙基碳酰基硫乙基)三甲基碘化銨的方法很少，一般都是如下路線：一般是以卡普他明為原料經丁酸酐酰基化得到式(II)，再與碘甲烷反應生成S-碘化丁酰硫代膽堿。由于關鍵原料卡普他明不易得，價格較高，而且在它合成過程中需要用到惡臭的環硫乙烷，對環境極不友好，因此很大程度上限制了該公藝的進一步應用。總體來說，目前還缺乏一個安全，環保，能夠大量合成(丙基碳酰基硫乙基)三甲基碘化銨的工藝。

應用

(丙基碳酰基硫乙基)三甲基碘化銨是一個常用的醫用試劑，主要應用于血漿中假性膽堿酯酶的測定。假性膽堿酯酶存在于血清或血漿中，由肝臟合成，可作用于乙酰膽堿和其他膽堿類化合物。血液中假性膽堿酯酶濃度的數值，是判定慢性肝炎、肝硬化、肝癌，腎臟疾病、脂肪肝、甲亢等疾病的重要臨床數據之一。

制備^[1]

步驟1：S-2-(叔丁氧羰基氨基)丁酰硫醇乙酯的制備

將2-叔丁氧羰基氨基乙硫醇1000g(5.64mol)，三乙胺684g(6.77mol)，乙酸乙酯8L加入反應釜中，開動攪拌。降溫到0℃，滴加丁酰氯721g(6.77mol)，過程保持內溫0-10℃。滴畢，于0-10℃反應過夜。TLC顯示反應完全后，過濾。濾液分別用1NHCl3L，5％碳酸鈉水溶液3L，水3L和飽和食鹽水3L洗滌。有機相濃縮至干得到S-2-(叔丁氧羰基氨基)丁酰硫醇乙酯21297g，收率93％。

H1NMR(400MHz，CDCl3)：3.28(t，J＝6.0Hz，2H)，2.99(t，J＝6.4Hz，2H)，2.53(t，J＝7.2Hz，2H)，1.65-1.71(m，2H)，1.42(s，9H)，0.94(t，J＝7.2Hz，3H)。

步驟2：S-2-氨基丁酰硫醇乙酯鹽酸鹽的制備

將甲基叔丁基醚4.8L加入反應釜中，通HCl氣體至5mol/L。將S-2-(叔丁氧羰基氨基)丁酰硫醇乙酯21200g(4.85mol)溶于甲基叔丁基醚4.8L中滴入，全程控溫0-10℃。滴畢，于10-20℃反應過夜。TLC顯示反應完全，過濾。濾餅用MTBE洗滌，于室溫晾干得到S-2-氨基丁酰硫醇乙酯鹽酸鹽3811g，收率91％。

H1NMR(400MHz，D2O)：3.15-3.18(m，4H)，2.63(t，J＝7.2Hz，2H)，1.62(m，2H)，0.89(t，J＝7.2Hz，3H)。

步驟3：S-2-(二甲氨基)丁酰硫醇乙酯的制備

將S-2-氨基丁酰硫醇乙酯鹽酸鹽3760g(4.14mol)加入THF10L中，室溫下分批加入碳酸鈉粉末219g(2.07mol)，滴加37％甲醛水溶液738g(9.11mol)。反應體系降溫至0-10℃，分批加入醋酸硼氫化鈉2195g(10.4mol)，過程保持內溫0-10℃。加畢，于10-20℃反應過夜。TLC顯示反應完全。往體系中分別加入乙酸乙酯10L和水10L，攪拌，靜置，分液。水相用乙酸乙酯5Lx2萃取。有機相合并，用飽和食鹽水10L洗滌，用無水硫酸鈉干燥。有機相過濾，濃縮至干得S-2-(二甲氨基)丁酰硫醇乙酯4552g，收率76％。

H1NMR(400MHz，CDCl3)：2.94(t，J＝7.2Hz，2H)，2.53(t，J＝7.2Hz，2H)，2.35(t，J＝7.2Hz，2H)，2.14(s，6H)，1.58(m，2H)，0.88(t，J＝7.2Hz，3H)。

步驟4：(丙基碳酰基硫乙基)三甲基碘化銨的制備

將S-2-(二甲氨基)丁酰硫醇乙酯4500g(2.85mol)溶于THF3L中。氮氣保護下，滴加碘甲烷485.6g(3.42mol)，過程保持內溫20-30℃。滴畢，室溫避光反應過夜。TLC顯示反應完全。過濾，THF洗滌，30℃減壓干燥得白色固體(丙基碳酰基硫乙基)三甲基碘化銨5850g，收率94％。

H1NMR(400MHz，D2O)：3.41-3.43(m，2H)，3.38-3.40(m，2H)，3.14(s，9H)，2.60(t，J＝7.2Hz，2H)，1.58-1.63(m，2H)，0.85(t，J＝7.2Hz，3H)。

主要參考資料

[1] CN201810264919.X一種(丙基碳酰基硫乙基)三甲基碘化銨的合成方法