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鹽酸替吡嘧啶是一種胸苷磷酸化酶抑制劑，與曲氟尿苷組成復方制劑，被開發用于治療晚期結直腸癌、胃癌等，已于2014年3月在日本批準上市。6-(氯甲基)脲嘧啶是生產鹽酸替吡嘧啶的關鍵中間體，生產鹽酸替吡嘧啶一般以6-(氯甲基)脲嘧啶為原料，先進行氯代反應，然后與2-亞胺基吡咯烷縮合制得。
6-(氯甲基)脲嘧啶
日本大鵬藥品工業株式會社申請的專利(WO9630346)提到了一種6-氯甲基尿嘧啶的制備方法。其存在以下不足之處：該路線第一步反應用到了劇毒的二氧化硒，對相關作業人員是很大的安全隱患；起始原料6-甲基尿嘧啶價格較高；第一步反應收率較低，僅為35％，不適合工業化生產。
(1)在500mL三口瓶中，加入乳清酸(15.6g，0.10mol)，然后加入300mL無水甲醇，攪拌下降溫至0℃，保持溫度0～5℃滴加氯化亞砜(10.9mL，0.15mol)，滴畢升溫至回流攪拌反應6小時。稍冷，減壓蒸干溶劑，加入50mL無水甲醇脫帶。加入150mL甲基叔丁基醚，室溫攪拌1小時，抽濾，甲基叔丁基醚洗。干燥，得15.8g化合物1，收率92.9％。
(2)在500mL三口瓶中，加入化合物1(15.8g，0.093mol)，然后加入300mL無水甲醇，室溫攪拌溶清，加入無水氯化鈣(20.6g，0.19mol)，攪拌下降溫至0℃，保持溫度0～5℃分批加入60％硼氫化鈉(17.6g，0.28mol)，加畢升至室溫攪拌過夜。抽濾，30mL無水甲醇泡洗濾餅，濾液用冰乙酸中和至pH＝7，然后減壓蒸干溶劑，加入100mL叔丁醇，室溫攪拌1小時，抽濾，叔丁醇洗。干燥，得11.5g化合物2，收率87.1％。
(3)在250mL三口瓶中，加入化合物2(11.5g，0.081mol)，然后依次加入115mL二氯甲烷、氯化亞砜(17.6mL，0.24mol)和催化量N,N-二甲基甲酰胺，加畢升溫至回流攪拌反應2小時。冷卻至室溫，抽濾，二氯甲烷洗，干燥，得11.8g，6-(氯甲基)脲嘧啶，收率90.8％。
采用氧化銅氧化法合成6-甲酰基尿嘧啶
在500L反應釜中，將6-甲基尿嘧啶(20.0kg，158.59mol)加入150L乙酸中，攪拌下加入200g氧化銅，常壓向體系中通入空氣。加熱至110℃，反應液顏色由白色渾濁變為綠色混濁液，繼續保溫反應5h，TLC跟蹤原料點反應消失(二氯甲烷:甲醇＝5:1)，反應完成。
反應完畢后減壓(55℃，0.09MPa)蒸干溶劑乙酸，硅藻土過濾，濾液冷卻至室溫，用濃鹽酸調節pH≈1，靜置8小時，抽濾，濾餅用10L乙醇洗，60℃鼓風干燥7小時，得淡黃色固體化合物1(8.2kg，收率為37％)。
所得淡黃色固體化合物1的1HNMR結果顯示，所得淡黃色固體化合物1為6-甲酰基尿嘧啶。
6-羥甲基尿嘧啶的合成
在500L反應釜中，將化合物1(8.2kg，58.53mol)加入到82L四氫呋喃中，開啟攪拌，加入硼氫化鈉(2.38kg，64.38mol)，室溫(20℃)攪拌20min，慢慢滴加100mL水，有氣泡產生，保持溫度(20℃)攪拌3小時，TLC跟蹤化合物1點反應消失(二氯甲烷:甲醇＝5:1)，反應完成。
反應液慢慢加入42L水，減壓蒸除四氫呋喃，反應液澄清，冷卻至室溫，用濃鹽酸調節pH≈1，靜置3小時，離心，得濾餅；濾液減壓蒸干得固體，加入10L水攪拌30min，抽濾，濾餅合并，60℃減壓干燥8小時，得類白色固體化合物2(8.0kg，收率為96.20％)。
所得類白色固體化合物2的1HNMR結果見圖2，圖2為本發明實施例2所得6-羥甲基尿嘧啶的1HNMR譜圖。結果顯示，所得類白色固體化合物2為6-羥甲基尿嘧啶，純度為98.8％。
6-(氯甲基)脲嘧啶的合成
在500L反應釜中，將化合物2(8.0kg，56.29mol)加入到80L二氯甲烷中，開啟攪拌，室溫下(20℃)加入8L二氯亞砜，保持室溫慢慢滴加4LDMF，溶液變澄清，反應3h，有大量白色固體析出。TLC跟蹤化合物2點反應消失(二氯甲烷:甲醇＝5:1)，反應完成。反應液離心，濾餅60℃鼓風干燥6小時，得類白色固體6-(氯甲基)脲嘧啶(5.0kg，收率為55.56％)。
所得類白色固體6-(氯甲基)脲嘧啶的1HNMR結果顯示，所得類白色固體為6-(氯甲基)脲嘧啶，純度為99.2％。
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