18531-94-7/R-1,1’-聯-2-萘酚的制備和應用

背景及概述^[1]

對映純R-1,1’-聯-2-萘酚及其衍生物作為一種重要的手性配體、手性助劑及手性催化劑在不對稱合成中應用廣泛。R-1,1'-聯-2-萘酚可用于制備白血病藥物地西他濱。

制備^[1]

將市售的外消旋1,1’-聯-2-萘酚與市售的(S)-脯氨酸以摩爾比為1：1的比例在乙腈中混合（乙腈的用量為外消旋的1,1’-聯-2-萘酚重量的15倍），加熱回流3小時，冷至室溫，有白色固體析出，抽濾得到白色固體和乙腈濾液。白色固體用乙醇加熱溶解，自然冷卻至室溫，靜置，析出塊狀無色透明晶體（分子包合物結晶，Mp220–225℃,¹HNMR(DMSO-d6):δ9.32(s,4H,disappearedafteradding D₂O),7.85(d,J=8.1Hz,8H),7.33(d,J=9Hz,4H),7.25–7.14(m,8H),6.93(d,J=8.1Hz,4H),3.66(t,J=8.1Hz,1H),3.24-3.16(m,1H),3.05-2.96(m,1H),2.02-1.91(m,2H),1.80-1.66(m,2H).¹³CNMR(DMSO-d6):δ171.6,152.1,133.3,128.2,127.6,126.9,125.0,123.8,121.6,117.7,113.9,59.9,44.7,28.7,23.4.），抽濾，室溫下，將該分子包合物結晶加入到乙酸乙酯-水兩相體系（有機相和水相體積比2:1）中攪拌1小時，分液，水相用乙醚萃取，合并有機相，有機相經干燥、蒸發和殘余物用甲苯重結晶得到對映純(S)-1,1’-聯-2-萘酚塊狀晶體，總收率：68%，100%ee，m.p.208-210℃;[α]_D²⁰=-36.5(c1,inTHF).

水相蒸發濃縮至干后，用乙醇重結晶，回收(S)-脯氨酸，收率：92%。

乙腈濾液經蒸發濃縮至干、剩余物乙醚提取、乙醚提取液蒸發、蒸發后的殘余物在甲苯中重結晶兩次，得到對映純R-1,1’-聯-2-萘酚，總收率：41%，100%ee，m.p.208-210℃;[α]_D²⁰=+36.4(c1,inTHF).

應用^[2]

CN201610486864.8公開了一種治療原發性或繼發性白血病藥物地西他濱的合成方法，該方法包括：1)將1-氯-2-脫氧-D-呋喃核糖、硝酸鈷、R-1,1’-聯-2-萘酚加入到DMF中，45~60℃攪拌混合1-2小時，然后冷卻至室溫，過濾，得到含有1-氯-2-脫氧-D-呋喃核糖配合物的混合物M；2)在三乙胺存在下，將2,4-雙三甲基硅基-S-三嗪加入步驟1)得到的混合物M中30-40℃攪拌反應6-8小時，傾入水中，二氯甲烷萃取，稀鹽酸洗滌、飽和碳酸氫鈉洗滌，濃縮，乙醇重結晶得地西他濱。本發明的制備地西他濱的方法有效提高了β產物選擇性以及地西他濱的收率，為制備地西他濱提供了新的途徑。

參考文獻

[1][中國發明,中國發明授權]CN201210171203.8一種制備對映純(S)-和(R)-1,1’-聯-2-萘酚的簡便方法【公開】/一種制備對映純(S)-和(R)-1,1’-聯-2-萘酚的方法【授權】

[2]CN201610486864.8一種治療原發性或繼發性白血病藥物地西他濱的合成方法