179897-94-0/5-氟-2-甲氧基苯硼酸的制備方法

背景及概述^[1-3]

5-氟-2-甲氧基苯硼酸(5-Fluoro-2-methoxyphenylboronicacid)是一種選擇性非甾體類小分子激素受體拮抗劑新藥的中間體，該類藥物因其具備非甾體結(jié)構(gòu)因此可避免使用非選擇性類孕激素受體拮抗劑藥物如米非司酮對(duì)人體所產(chǎn)生的副作用;也是一種喹啉類非甾體孕激素受體興奮劑藥物的中間體，該藥物的藥效與安宮黃體酮相似，能調(diào)整人體荷爾蒙受體的轉(zhuǎn)換性能，但其副作用較小;另外，它還是一種可用來(lái)緩解精神分裂癥狀新藥的中間體。除此之外，近年來(lái)含氟類苯硼酸在液晶顯示材料和農(nóng)藥等領(lǐng)域的應(yīng)用也越來(lái)越廣泛。

制備^[1-3]

報(bào)道一、

2-溴-4-氟苯甲醚(5g)投于反應(yīng)瓶中，然后加入無(wú)水THF(8OmL)，冰浴、氮?dú)獗Ｗo(hù)下緩慢滴加正丁基鋰(20mL)，滴完，反應(yīng)1h，再緩慢加入硼酸三甲酯(5.5mL)，室溫?cái)嚢?h，TCL監(jiān)測(cè)，停止反應(yīng)。反應(yīng)液用18％的鹽酸調(diào)至pH值至1，然后加入乙酸乙酯(200mL),飽和氯化鈉水溶液，有機(jī)層水洗3次，合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮得到標(biāo)題化合物，白色固體。

報(bào)道二、

在20分鐘內(nèi)，與2.5M在己烷內(nèi)的正丁基鋰溶液(44mL,110mmol,1.1當(dāng)量)一起滴加2-溴-4-氟-茴香醚(20g,10mmol,1當(dāng)量)在無(wú)水四氫呋喃(200mL)內(nèi)的冷溶液(-78℃)。攪拌該反應(yīng)1小時(shí)，然后在一個(gè)部分內(nèi)添加硼酸三甲酯(16.75mL,150mmol,1.5當(dāng)量)。在室溫下攪拌過(guò)夜之后，將反應(yīng)傾倒在飽和氯化銨(200mL)中。分離各層，并用乙酸乙酯(3x200mL)萃取水相。在硫酸鈉上干燥合并的有機(jī)層，過(guò)濾，并減壓濃縮。用甲基叔丁基醚(100mL)研制固體殘?jiān)玫饺榘咨腆w形式的5-氟-2-甲氧基苯硼酸(6.5g，39％產(chǎn)率)。

報(bào)道三、

對(duì)氟苯甲醚(2)的合成

在2000mL的四口燒瓶里攪拌下加入500mL水、190mL(2.00mol)對(duì)氟苯酚和4.00g四丁基溴化銨，升溫至50℃左右，同時(shí)滴加由84.00g(2.10mol)氫氧化鈉溶于700mL水所形成的溶液和215mL(2.27mol)硫酸二甲酯，GC跟蹤檢測(cè)至對(duì)氟苯酚基本轉(zhuǎn)化完全后停止攪拌。用水洗滌油層(300mL×3)、無(wú)水硫酸鎂干燥后得235.82g無(wú)色油狀液體對(duì)氟苯甲醚粗品，含量98.52%(GC)，收率93.5%(以對(duì)氟苯酚計(jì))，直接用于下步反應(yīng)。

2-溴-4-氟苯甲醚(3)的合成

在500mL的四口燒瓶里攪拌下加入200mL水和25.23g(0.20mol)上述制得的對(duì)氟苯甲醚，在25℃左右緩慢滴加41.60g(0.26mol)溴素，滴完后保溫，GC跟蹤檢測(cè)對(duì)氟苯甲醚基本轉(zhuǎn)化完全后停止攪拌。靜置分取油層，分別經(jīng)水洗、飽和碳酸鈉溶液洗滌(70mL×3)和水洗、無(wú)水硫酸鎂干燥之后減壓精餾，收集140～160℃/10kPa的餾分，得38.95g淡黃色油狀液體2-溴-4-氟苯甲醚，含量99.30%(GC)，收率95.0%(以對(duì)氟苯甲醚計(jì))。

5-氟-2-甲氧基苯硼酸(1)的合成

格氏試劑的制備

在干燥潔凈帶干燥管的2000mL四口燒瓶中，氮?dú)獗Ｗo(hù)攪拌下投入40.00g(1.67mol)鎂屑、300mLTHF(含水量0.04%，卡爾費(fèi)休法，下同)和3.00g碘，加熱至40℃左右時(shí)停止攪拌，將10g左右的2-溴-4-氟苯甲醚(含水量0.12%)倒入四口燒瓶使其覆蓋在鎂屑表面進(jìn)行引發(fā)反應(yīng)，當(dāng)觀察到溶液顏色變淺后即表明引發(fā)成功。維持體系溫度在30℃左右，攪拌下繼續(xù)滴加由298.00g(共計(jì)1.50mol)2-溴-4-氟苯甲醚溶于1200mLTHF中所形成的溶液，加完后保溫約1h制得格氏試劑備用。

酯化反應(yīng)及酸化水解反應(yīng)

在另一個(gè)干燥潔凈的5000mL四口燒瓶中，攪拌下投入645mL(2.40mol)硼酸三丁酯(含水量0.19%)和600mLTHF，氮?dú)獗Ｗo(hù)下控制在－10℃左右在4h之內(nèi)勻速滴加上述格氏試劑發(fā)生酯化反應(yīng)，反應(yīng)劇烈放熱，滴完溶液后撤走氮?dú)獗Ｗo(hù)裝置和冰鹽浴，待體系自然升至室溫后保溫1h。控制體系溫度在20℃左右，滴加約1000mL10%的稀鹽酸進(jìn)行水解，控制體系的pH為1～2。向燒瓶中補(bǔ)加1000mL水，升溫進(jìn)行水蒸氣蒸餾以脫除體系中的部分THF-水共沸物以及副產(chǎn)物正丁醇等。待基本沒(méi)有油狀物蒸出后降溫，過(guò)濾得170g左右的灰白色粗品，燒瓶?jī)?nèi)的水層經(jīng)乙酸乙酯萃取(300mL×2)、無(wú)水硫酸鎂干燥、脫溶后還可得15g左右的粗品。合并以上粗品，用1200mL乙酸乙酯回流升溫溶解，稍冷后趁熱過(guò)濾去除不溶物，冷卻濾液，析出針形結(jié)晶，抽濾，干燥得164.94g白色粉末狀成品5-氟-2-甲氧基苯硼酸，含量99.073%(HPLC)，收率64.7%(以2-溴-4-氟苯甲醚計(jì))。

參考文獻(xiàn)

[1][中國(guó)發(fā)明,中國(guó)發(fā)明授權(quán)]CN201410245982.0三環(huán)稠雜環(huán)類核苷氨基磷酸酯化合物、其制備方法及應(yīng)用

[2][中國(guó)發(fā)明]CN201380030995.X含Salan配體的鹵化催化劑

[3]趙昊昱.5-氟-2-甲氧基苯硼酸的合成[J].化學(xué)試劑,2013,35(02):178-182.DOI:10.13822/j.cnki.hxsj.2013.02.024.