17902-23-7/替加氟的藥理作用及合成路線

背景及概述^[1][2]

替加氟又名 Tegafur、Ftorafur、FT207，化學名：1-（四氫-2-呋喃基）-5-氟-2，4（1H，3H）-嘧啶二酮，是嘧啶類抗癌藥之一，它是5-氟-尿嘧啶（5-Fu）的前體藥物，對多數實體瘤有抑制作用。

藥理作用^[1][2][6]

替加氟為氟尿嘧啶的衍生物，口服進入體內后，首先在肝臟P450活化酶的催化下轉變成5-FU，之后10%左右進入腸道并在乳清酸核糖轉移酶（ORTC）催化下產生磷酸化外，其余90%左右的5-FU是在肝臟二氫嘧啶脫氫酶（DPD）的催化下，循5-FU的途徑轉變成三磷酸氟尿苷（FUTP）和一磷酸去氧氟尿苷（FdUMP）兩個活性產物，能干擾和阻斷DNA、RNA及蛋白質合成，主要作用于S期，是抗嘧啶類的細胞周期特異性藥物，其作用機理、療效及抗瘤譜與氟尿嘧啶相似，但作用持久，吸收良好，毒性較低。化療指數為氟尿嘧啶的2倍，毒性僅為氟尿嘧啶的1/4～1/7。慢性毒性實驗中未見到嚴重的骨髓抑制，對免疫的影響較輕微。

合成路線^[1][2]

以5-氟尿嘧啶為起始原料，在惰性氣體壓力控制及路易斯酸類催化劑作用下，使5-氟尿嘧啶、2,3-二氫呋喃在疏質子極性溶劑中發生取代反應，制得替加氟。具體步驟是：向600L氫化反應釜中依次加入5-氟尿嘧啶50.0kg、2，3-二氫呋喃75.0kg、吡啶90.0kg、無水氯化鈣5.0kg，抽真空后用氮氣置換三次，通氮氣至壓力0.68MPa，然后升溫至120℃，壓力加到1.4MPa保溫保壓反應11~13小時，反應結束后降溫至55℃以下，然后壓濾不溶物，轉入300L不銹鋼反應罐減壓蒸除吡啶，得油狀物。

將油狀物加入甲醇40kg完全溶解，轉到300L搪玻璃反應罐中，控溫在35~45℃，緩慢加入濃鹽酸，調pH值約為1，濃鹽酸滴加完畢，控溫30~40℃，繼續攪拌反應約6-7小時，攪拌反應結束，控溫-10℃，保溫析晶不少于8小時，析晶結束，離心機甩濾，用無水甲醇淋洗后甩干，甩料完畢，將濾餅裝入真空干燥箱中，控溫5℃，真空度-0.08Pa，真空干燥10小時，得替加氟粗品；將粗品加入到800L搪玻璃反應罐中，加入甲醇300.0kg，活性碳3.0kg，控溫55℃~65℃，回流溶解約50~70分鐘，回流結束，進行保溫壓濾，濾液經微孔精密過濾機過濾后轉移至潔凈區l500L不銹鋼反應罐內，自然降溫攪拌析晶約12小時，然后控溫15℃~25℃，攪拌析晶不少于10小時，析晶結束后離心甩濾，離心甩干，將濾餅裝入真空干燥箱中，控溫56℃，真空度-0.1MPa，真空干燥12小時，干燥結束，即得替加氟成品55.4kg，收率72%，HPLC純度99.82%。

藥代動力學^[6]

口服吸收良好，給藥后2小時作用達最高峰，持續時間較長，為12～20小時。血漿T1/2為5小時，靜注后均勻地分布于肝、腎、小腸、脾和腦，以肝、腎中的濃度為最高。由于本品具有較高的脂溶性，可通過血腦屏障，在腦脊液中濃度比氟尿嘧啶高。本品經肝臟代謝，主要由尿和呼吸道排出，給藥后24小時內由尿中以原形排出23％，由呼吸道以CO2形式排出55％。

臨床評價^[3][4][5]

1.羥基脲、替加氟及亞葉酸鈣聯合方案治療經一線標準方案化療后失敗或進展的晚期鼻咽癌。方法：27例均經5-FU＋CF＋DDP一線標準方案化療后失敗或進展的晚期鼻咽癌患者予口服化療：羥基脲0．5g，Bid，dH4；替加氟300mg，Tid，d1-30；亞葉酸鈣15mg，Tid，d1珈；一個月為一個療程。直到病情進展為止。結果：羥基脲、替加氟及亞葉酸鈣聯合方案治療有效率為40．74％，有效病例中位緩解期為7個月。不良反應主要是骨髓抑制、惡心、食欲下降等，均在Ⅰ度范圍內。結論：羥基脲、替加氟及亞葉酸鈣聯合方案治療經一線標準方案化療后失敗或進展的晚期鼻咽癌有一定的治療價值。對有效者能明顯延長疾病進展時間，更為優越的是不良反應輕微，安全性高，治療費用低廉。給藥途徑簡單方便，醫從性好，可以用于門診治療，值得進一步臨床觀察應用。

2. 奈達鉑與替加氟聯合治療中晚期食管癌的臨床療效。方法：21例中晚期食管癌患者應用國產奈達鉑20mg/d加入生理鹽水500ml中,靜脈滴注2h;隨后應用替加氟注射液,1000mg/d,靜脈點滴。兩種藥物連續使用5天,每21天為1個周期,至少進行2個周期后評價。結果：21例患者中19例可評價療效,平均每個病例2.95個周期。CR0例,PR9例（47.4%）,SD6例（31.6%）,PD4例（21.1%）,RR為47.4%。主要毒副反應為骨髓抑制。結論：奈達鉑與替加氟聯合治療中晚期食管癌療效較好,毒副反應較小,值得臨床推廣應用。

適應癥^[6]

主要治療消化道腫瘤，對胃癌、結腸癌、直腸癌有一定療效。也可用于治療乳腺癌、支氣管肺癌和肝癌等。還可用于膀胱癌、前列腺癌、腎癌等。

規格^[6]

片劑：50mg/片 注射劑：0.2g/5ml

用法用量^[6]

成人口服，每日800～1200mg，分3～4次服用，總量30～50g為一療程。

不良反應^[6]

輕度骨髓抑制表現為白細胞和血小板減少。輕度胃腸道反應以食欲減退、惡心為主，個別病人可出現嘔吐、腹瀉和腹痛，停藥后可消失。其他反應有乏力、寒顫、發熱、頭痛、眩暈、運動失調、皮膚瘙癢、色素沉著、粘膜炎及注射部位血管疼痛等。

藥物相互作用^[6]

替加氟呈堿性且含碳酸鹽，避免與含鈣、鎂離子及酸性較強的藥物合用。

注意事項^[6]

1、用藥期間定期檢查白細胞、血小板計數，若出現骨髓抑制，輕者對癥處理，重者需減量，必要時停藥。一般停藥2～3周即可恢復。2、輕度胃腸道反應可不必停藥，給予對癥處理，嚴重者需減量或停藥，餐后服用可以減輕胃腸道反應。3、有肝腎功能障礙的病人使用時應慎重，酌情減量

主要參考資料

[1] 趙志全，劉延奎，一種工業法合成替加氟的方法，CN 201110412049，申請日2011-12-12

[2] 劉東華，于玉根，吳子強，一種替加氟的制備方法，CN 201610801535，申請日2016-09-05

[3] 袁泉. 羥基脲, 替加氟及亞葉酸鈣治療 27 例晚期鼻咽癌臨床觀察[J]. 中國醫藥導報, 2007, 4(07Z): 54-55.

[4] 孫蘭虎, 吳焰林, 周性芳, 等. 奈達鉑與替加氟聯合治療中晚期食管癌的臨床觀察[J]. 現代腫瘤醫學, 2007, 15(7): 945-947.

[5] 程懷東, 楊震, 張明軍, 等. 欖香烯聯合紫杉醇/替加氟治療晚期食管癌的臨床療效觀察[J]. 安徽醫藥, 2012, 16(11): 1679-1681.

[6] 替加氟說明書