17902-23-7/替加氟的藥理作用及合成路線

背景及概述^[1][2]

替加氟又名 Tegafur、Ftorafur、FT207，化學(xué)名：1-（四氫-2-呋喃基）-5-氟-2，4（1H，3H）-嘧啶二酮，是嘧啶類抗癌藥之一，它是5-氟-尿嘧啶（5-Fu）的前體藥物，對(duì)多數(shù)實(shí)體瘤有抑制作用。

藥理作用^[1][2][6]

替加氟為氟尿嘧啶的衍生物，口服進(jìn)入體內(nèi)后，首先在肝臟P450活化酶的催化下轉(zhuǎn)變成5-FU，之后10%左右進(jìn)入腸道并在乳清酸核糖轉(zhuǎn)移酶（ORTC）催化下產(chǎn)生磷酸化外，其余90%左右的5-FU是在肝臟二氫嘧啶脫氫酶（DPD）的催化下，循5-FU的途徑轉(zhuǎn)變成三磷酸氟尿苷（FUTP）和一磷酸去氧氟尿苷（FdUMP）兩個(gè)活性產(chǎn)物，能干擾和阻斷DNA、RNA及蛋白質(zhì)合成，主要作用于S期，是抗嘧啶類的細(xì)胞周期特異性藥物，其作用機(jī)理、療效及抗瘤譜與氟尿嘧啶相似，但作用持久，吸收良好，毒性較低。化療指數(shù)為氟尿嘧啶的2倍，毒性僅為氟尿嘧啶的1/4～1/7。慢性毒性實(shí)驗(yàn)中未見到嚴(yán)重的骨髓抑制，對(duì)免疫的影響較輕微。

合成路線^[1][2]

以5-氟尿嘧啶為起始原料，在惰性氣體壓力控制及路易斯酸類催化劑作用下，使5-氟尿嘧啶、2,3-二氫呋喃在疏質(zhì)子極性溶劑中發(fā)生取代反應(yīng)，制得替加氟。具體步驟是：向600L氫化反應(yīng)釜中依次加入5-氟尿嘧啶50.0kg、2，3-二氫呋喃75.0kg、吡啶90.0kg、無水氯化鈣5.0kg，抽真空后用氮?dú)庵脫Q三次，通氮?dú)庵翂毫?.68MPa，然后升溫至120℃，壓力加到1.4MPa保溫保壓反應(yīng)11~13小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后降溫至55℃以下，然后壓濾不溶物，轉(zhuǎn)入300L不銹鋼反應(yīng)罐減壓蒸除吡啶，得油狀物。

將油狀物加入甲醇40kg完全溶解，轉(zhuǎn)到300L搪玻璃反應(yīng)罐中，控溫在35~45℃，緩慢加入濃鹽酸，調(diào)pH值約為1，濃鹽酸滴加完畢，控溫30~40℃，繼續(xù)攪拌反應(yīng)約6-7小時(shí)，攪拌反應(yīng)結(jié)束，控溫-10℃，保溫析晶不少于8小時(shí)，析晶結(jié)束，離心機(jī)甩濾，用無水甲醇淋洗后甩干，甩料完畢，將濾餅裝入真空干燥箱中，控溫5℃，真空度-0.08Pa，真空干燥10小時(shí)，得替加氟粗品；將粗品加入到800L搪玻璃反應(yīng)罐中，加入甲醇300.0kg，活性碳3.0kg，控溫55℃~65℃，回流溶解約50~70分鐘，回流結(jié)束，進(jìn)行保溫壓濾，濾液經(jīng)微孔精密過濾機(jī)過濾后轉(zhuǎn)移至潔凈區(qū)l500L不銹鋼反應(yīng)罐內(nèi)，自然降溫?cái)嚢栉鼍Ъs12小時(shí)，然后控溫15℃~25℃，攪拌析晶不少于10小時(shí)，析晶結(jié)束后離心甩濾，離心甩干，將濾餅裝入真空干燥箱中，控溫56℃，真空度-0.1MPa，真空干燥12小時(shí)，干燥結(jié)束，即得替加氟成品55.4kg，收率72%，HPLC純度99.82%。

藥代動(dòng)力學(xué)^[6]

口服吸收良好，給藥后2小時(shí)作用達(dá)最高峰，持續(xù)時(shí)間較長，為12～20小時(shí)。血漿T1/2為5小時(shí)，靜注后均勻地分布于肝、腎、小腸、脾和腦，以肝、腎中的濃度為最高。由于本品具有較高的脂溶性，可通過血腦屏障，在腦脊液中濃度比氟尿嘧啶高。本品經(jīng)肝臟代謝，主要由尿和呼吸道排出，給藥后24小時(shí)內(nèi)由尿中以原形排出23％，由呼吸道以CO2形式排出55％。

臨床評(píng)價(jià)^[3][4][5]

1.羥基脲、替加氟及亞葉酸鈣聯(lián)合方案治療經(jīng)一線標(biāo)準(zhǔn)方案化療后失敗或進(jìn)展的晚期鼻咽癌。方法：27例均經(jīng)5-FU＋CF＋DDP一線標(biāo)準(zhǔn)方案化療后失敗或進(jìn)展的晚期鼻咽癌患者予口服化療：羥基脲0．5g，Bid，dH4；替加氟300mg，Tid，d1-30；亞葉酸鈣15mg，Tid，d1珈；一個(gè)月為一個(gè)療程。直到病情進(jìn)展為止。結(jié)果：羥基脲、替加氟及亞葉酸鈣聯(lián)合方案治療有效率為40．74％，有效病例中位緩解期為7個(gè)月。不良反應(yīng)主要是骨髓抑制、惡心、食欲下降等，均在Ⅰ度范圍內(nèi)。結(jié)論：羥基脲、替加氟及亞葉酸鈣聯(lián)合方案治療經(jīng)一線標(biāo)準(zhǔn)方案化療后失敗或進(jìn)展的晚期鼻咽癌有一定的治療價(jià)值。對(duì)有效者能明顯延長疾病進(jìn)展時(shí)間，更為優(yōu)越的是不良反應(yīng)輕微，安全性高，治療費(fèi)用低廉。給藥途徑簡(jiǎn)單方便，醫(yī)從性好，可以用于門診治療，值得進(jìn)一步臨床觀察應(yīng)用。

2. 奈達(dá)鉑與替加氟聯(lián)合治療中晚期食管癌的臨床療效。方法：21例中晚期食管癌患者應(yīng)用國產(chǎn)奈達(dá)鉑20mg/d加入生理鹽水500ml中,靜脈滴注2h;隨后應(yīng)用替加氟注射液,1000mg/d,靜脈點(diǎn)滴。兩種藥物連續(xù)使用5天,每21天為1個(gè)周期,至少進(jìn)行2個(gè)周期后評(píng)價(jià)。結(jié)果：21例患者中19例可評(píng)價(jià)療效,平均每個(gè)病例2.95個(gè)周期。CR0例,PR9例（47.4%）,SD6例（31.6%）,PD4例（21.1%）,RR為47.4%。主要毒副反應(yīng)為骨髓抑制。結(jié)論：奈達(dá)鉑與替加氟聯(lián)合治療中晚期食管癌療效較好,毒副反應(yīng)較小,值得臨床推廣應(yīng)用。

適應(yīng)癥^[6]

主要治療消化道腫瘤，對(duì)胃癌、結(jié)腸癌、直腸癌有一定療效。也可用于治療乳腺癌、支氣管肺癌和肝癌等。還可用于膀胱癌、前列腺癌、腎癌等。

規(guī)格^[6]

片劑：50mg/片 注射劑：0.2g/5ml

用法用量^[6]

成人口服，每日800～1200mg，分3～4次服用，總量30～50g為一療程。

不良反應(yīng)^[6]

輕度骨髓抑制表現(xiàn)為白細(xì)胞和血小板減少。輕度胃腸道反應(yīng)以食欲減退、惡心為主，個(gè)別病人可出現(xiàn)嘔吐、腹瀉和腹痛，停藥后可消失。其他反應(yīng)有乏力、寒顫、發(fā)熱、頭痛、眩暈、運(yùn)動(dòng)失調(diào)、皮膚瘙癢、色素沉著、粘膜炎及注射部位血管疼痛等。

藥物相互作用^[6]

替加氟呈堿性且含碳酸鹽，避免與含鈣、鎂離子及酸性較強(qiáng)的藥物合用。

注意事項(xiàng)^[6]

1、用藥期間定期檢查白細(xì)胞、血小板計(jì)數(shù)，若出現(xiàn)骨髓抑制，輕者對(duì)癥處理，重者需減量，必要時(shí)停藥。一般停藥2～3周即可恢復(fù)。2、輕度胃腸道反應(yīng)可不必停藥，給予對(duì)癥處理，嚴(yán)重者需減量或停藥，餐后服用可以減輕胃腸道反應(yīng)。3、有肝腎功能障礙的病人使用時(shí)應(yīng)慎重，酌情減量

主要參考資料

[1] 趙志全，劉延奎，一種工業(yè)法合成替加氟的方法，CN 201110412049，申請(qǐng)日2011-12-12

[2] 劉東華，于玉根，吳子強(qiáng)，一種替加氟的制備方法，CN 201610801535，申請(qǐng)日2016-09-05

[3] 袁泉. 羥基脲, 替加氟及亞葉酸鈣治療 27 例晚期鼻咽癌臨床觀察[J]. 中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào), 2007, 4(07Z): 54-55.

[4] 孫蘭虎, 吳焰林, 周性芳, 等. 奈達(dá)鉑與替加氟聯(lián)合治療中晚期食管癌的臨床觀察[J]. 現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué), 2007, 15(7): 945-947.

[5] 程懷東, 楊震, 張明軍, 等. 欖香烯聯(lián)合紫杉醇/替加氟治療晚期食管癌的臨床療效觀察[J]. 安徽醫(yī)藥, 2012, 16(11): 1679-1681.

[6] 替加氟說明書