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自1995年，美國疼痛學會主席JamesCampbell首次提出疼痛是第五大生命體征，如今，世界衛生組織已將疼痛確定為繼血壓、呼吸、脈搏、體溫之后的“第五大生命體征”，對疼痛的研究越來越被重視。目前，最常用的鎮痛藥為非甾體類抗炎藥(NSAIDs)和阿片類，雖然在臨床上都取得了較好的療效，但由于作用機制的局限性，NSAIDs均有不同程度的不良反應，如胃腸道反應、胃潰瘍、胃出血和變態反應等；阿片類藥物則由于潛在的濫用、耐受性和戒斷反應等不良反應，使得它們在臨床上的應用受到了很大的限制。2003年，德國Gruenenthal公司成功研發了新分子化合物他噴他多，與其他阿片類和NSAIDs類藥物相比其副作用得到改進，提高了阿片類藥物的安全性和耐受性。目前，他噴他多的速釋和緩釋制劑已被開發并在多個國家上市銷售，用于緩解成人中樞神經系統的中至重度急性疼痛或慢性疼痛，國內還未有該藥的進口制劑上市。
他噴他多確切的作用機制尚不清楚，但臨床前研究已表明，同一分子上的μ-阿片受體(MOＲ)激動作用和去甲腎上腺素再攝取抑制(NＲI)作用是其發揮鎮痛效應的主要機制。MOＲ激動劑通過結合并激活中樞神經系統中的MOＲ，改變疼痛的感覺、抑制疼痛在脊髓中的傳遞并控制腦疼痛接受區的活動。而NＲI則通過抑制去甲腎上腺素(NA)在神經突觸體中的再攝取，提高脊髓中細胞外NA水平，激活下行單胺能遞質系統的脊髓疼痛抑制通路而發揮作用。這種雙重作用機制導致“阿片節約效應”。此外，他噴他多還是一個弱的5-羥色胺再攝取抑制劑，但此作用機制不會導致鎮痛效應。MOＲ和NA對鎮痛效應的重要性盡管MOＲ與NＲI機制共同作用發揮鎮痛效應，但對發揮鎮痛效應的貢獻并不相同，NＲI機制似乎對鎮痛效應的貢獻更為重要。在一項大鼠模型的受體結合研究中發現，與純阿片受體激動劑如嗎啡(解離常數Ki=0.002μmol·L－1［鼠］)相比，他噴他多對MOＲ親和力(Ki=0.096μmol·L－1［鼠］)相當于嗎啡的1/50，在人體約相當于嗎啡的1/16，而他噴他多鎮痛作用只比嗎啡低2～3倍，提示NＲI機制在鎮痛效應中發揮著重要作用。另外，神經病理痛的動物模型中也發現，他噴他多的鎮痛作用對選擇性α2腎上腺素受體拮抗劑育亨賓敏感，而對阿片受體拮抗劑納絡酮則相對不敏感。這些發現都在一定程度上證實了NA對發揮鎮痛效應的重要作用。
1. 吸收和分布：一項健康男性受試者14C－標記的鹽酸他噴他多藥動學研究表明，他噴他多口服吸收迅速，1.25～1.5h達到最大血藥濃度(Cmax)，平均Cmax為2.45mg·L－1，平均半衰期(t1/2)為3.93h。靜脈注射后，平均分布體積為(540±98)L，約有20%他噴他多與血漿蛋白結合。由于首過代謝廣泛，狗和大鼠口服絕對生物利用度較低，僅分別為3%和8%，這比人口服的低得多，他噴他多單劑量口服后人的生物利用度為32%。
2. 代謝和排泄他噴他多在體內的代謝轉化主要在肝臟，且代謝穩定，幾乎可全部代謝為無活性的結合物，大約在5d后代謝達到平衡，因此不需要代謝激活即可產生鎮痛效應。他噴他多在體內通過兩種方式代謝。一是經過葡萄糖醛酸化代謝(Ⅱ相代謝)為他噴他多-O-葡萄糖苷酸(55%)，這是其主要的代謝途徑；另一途徑是經細胞色素酶CYP2C9和CYP2C19代謝為N-去甲他噴他多(13%)和CYP2D6代謝為羥基他噴他多(2%)，這是通過結合的進一步代謝。因此，與Ⅱ相代謝相比，通過細胞色素P450(CYP450)酶系統介導的藥物代謝并不重要。他噴他多遵循一級消除動力學，他噴他多及其代謝物僅通過腎臟排泄(99%)，總清除為(1530±177)mL·min－1。
3. 特殊人群代謝(1)老年患者：老年患者平均AUC與年輕患者相似，但平均Cmax低于年輕患者16%。考慮到老年患者肝腎功能下降，美國用藥指導建議老年患者從較低的推薦劑量開始服用。(2)腎損傷患者：隨著腎損傷程度的增加他噴他多－O－葡糖苷酸的AUC也增加。在輕度(肌酐清除率Ccr=50～80mL·min－1)、中度(Ccr=30～50mL·min－1)和重度(Ccr＜30mL·min－1)腎損傷患者中，他噴他多-O-葡糖苷酸的AUC分別高于正常肝功能患者的1.5、2.5和5.5倍。輕、中度腎損傷患者推薦他噴他多最小劑量，重度腎損傷不建議服用。(3)肝損傷患者：在受試者中觀察到他噴他多在肝損傷患者的Cmax和AUC高于正常肝功能患者。
與正常肝功能患者相比，輕度和中度肝損傷患者的Cmax值分別增加1.4和1.7倍，AUC值分別增加2.5和4.2倍。病人有輕微肝損傷不需調整用藥劑量，而中度肝損傷患者需謹慎用藥，從最小劑量(50mg)開始服用。由于缺乏有關數據，他噴他多暫不推薦用于重度肝損傷患者。
體外數據顯示，他噴他多通過CYP450酶系統和血漿蛋白結合位移介導的藥物相互作用潛力較低。盡管制造商警告經CYP450酶可能發生藥物相互作用，但經研究證明，他噴他多并不抑制或誘導CYP450酶，只有少量通過氧化代謝途徑。因此，經細胞色素P450系統介導的臨床相互作用可能性較小。人血清體外分析結果顯示，他噴他多結合血清蛋白較低(20%)，主要是與白蛋白結合，這低于嗎啡(20%～35%)和羥考酮45%)。因此，他噴他多通過蛋白結合位點置換發生藥物相互作用的可能性要低于嗎啡和羥考酮。他噴他多藥代動力學不受胃腸道pH和胃腸蠕動的影響，研究證明，他噴他多與胃復安，奧美拉唑和丙磺舒之間沒有藥物相互作用。他噴他多與NSAIDs類藥物合用也未見相互作用，該藥在兩個隨機、非盲、交叉相互作用研究中，健康成年人體內他噴他多血清濃度未發生臨床變化他噴他多與對乙酰氨基酚、萘普生或阿司匹林合用，建議無需調整劑量。考慮到當前臨床多模式鎮痛的重要性，特別是聯合非阿片類藥物治療疼痛，這一特點尤其有利。接受其他阿片類藥物、一般麻醉劑、吩噻嗪類鎮靜催眠藥，或其他中樞神經系統(CNS)抑制劑如酒精的病人，與他噴他多合用可能增加CNS抑制，可能表現為呼吸抑制、低血壓或深度鎮靜。他噴他多禁忌當前或14d內服用過單胺氧化酶抑制劑(MAOIs)的患者，由于對NA水平潛在的附加作用，可能會導致不良心血管事件。
目前，鹽酸他噴他多上市劑型僅有口服液和片劑(速釋片和緩釋片)，均為美國Johnson＆Johnson公司研發，用于緩解成人中至重度的急性或慢性疼痛。
1）鹽酸他噴他多速釋片：鹽酸他噴他多速釋片于2008年11月獲得美國FDA批準上市，商品名為Nucynta，臨床用于解除成人中樞神經系統的中至重度急性疼痛，其處方以交聯羧甲基纖維素鈉作為崩解劑，達到快速釋放，有效緩解急性疼痛。他噴他多的速釋制劑規格有50，75和100mg，最大日劑量為600mg。
2）鹽酸他噴他多緩釋片：對于慢性疼痛患者，緩控釋制劑比普通片有無可比擬的優勢。為緩解慢性疼痛，鹽酸他噴他多緩釋片被開發并于2011年8月獲得美國FDA批準上市。目前，緩釋制劑中親水凝膠骨架片應用最為廣泛，占上市骨架型品種的60%～70%，他噴他多緩釋片即以羥丙甲基纖維素(HPMC)為骨架材料，加以致孔劑調節釋藥速率，制備為12h緩慢釋放的親水凝膠骨架片。其緩釋片劑有多個規格，包括50，100，150，200和250mg，只需每日給藥2次，即可獲得24h的平穩血藥濃度和持續的鎮痛作用，大大提高了療效。
3）鹽酸他噴他多口服液：2012年9月鹽酸他噴他多口服液獲得美國FDA批準上市，為無色澄明液體，規格為20g·L－1(相當于23g·L－1的鹽酸他噴他多)，有100mL與200mL包裝，用于治療成人中至重度的急性疼痛，初始劑量為2.5mL(相當于50mg他噴他多)，每4～6h服用一次，非活性成分主要有一水合檸檬酸，三氯蔗糖，氫氧化鈉等。
1）3-(二甲胺基)-1-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-1-丙酮(11)
室溫下將10(50.9g，0.31mol)、N，N-二甲基氯甲胺(42.1g，0.66mol)和濃鹽酸(5ml)加至異丙醇(150ml)中，攪拌加熱回流反應16h，冷卻至室溫，加入水(200ml)和甲苯(100ml)。靜置分液后棄去有機層，水相中加入30％氫氧化鈉溶液(50ml)，攪拌10min，加入乙酸乙酯(200ml)，分液。有機層用飽和氯化鈉溶液(100ml×3)洗滌，經無水硫酸鈉干燥后過濾，濾液減壓濃縮，得淺黃色油狀物11(64.1g，94％)(文獻：91.2％)，直接用于下步反應。
2)(S)-3-(二甲胺基)-1-(3-甲氧基苯基)-2-甲基丙-1-酮(12)
將L-(-)-二苯甲酰酒石酸一水合物(111.7g，0.3mol)加至甲醇(30ml)和丙酮(180ml)中，攪拌至溶后加入11(64.0g，0.3mol)，于38℃攪拌48h，冷卻至室溫，析出白色固體。抽濾，濾餅用丙酮洗滌，干燥后得白色固體(126.0g)。上述白色固體加至甲基叔丁醚(500ml)中，室溫攪拌下加入二乙胺(67ml)，繼續攪拌1h。抽濾，濾液濃縮至干，得淡黃色油狀物12(45.5g，70％)， D20+32.5°(c1.0，CH3OH)[文獻： D20+30.1°(c0.97，CH3OH)]。ee值98％[HPLC法：色譜柱ODH柱(4.6mm×250mm，5m)；流動相正己烷-異丙醇-二乙胺(99∶1∶0.5)；檢測波長254nm；流速0.8ml/min]。MS-ESI(m/z)：222[M+1]+；1HNMR(400MHz，CDCl3)?：7.56(d，J=8.0Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.38(t，J=8.0Hz，1H)，7.10(d，J=8.0Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.68～3.64(m，1H)，2.79(t，J=9.6Hz，1H)，2.36～2.31(m，1H)，2.23(s，6H)，1.20(d，J=6.4Hz，3H)。
3)(R)-3-(3-甲氧基苯基)-N，N，2-三甲基戊-3-烯-1-胺(8)鹽酸鹽
室溫將乙基膦酸二乙酯(12.0g，72mmol)加至THF(150ml)中，攪拌下加入2.5mol/L正丁基鋰的正己烷溶液(29ml，72mmol)，繼續攪拌1h，冰浴冷卻至20℃，滴加12(13.3g，60mmol)的甲基叔丁醚溶液(50ml)。室溫攪拌2h，冰浴條件下緩慢加入水(100ml)，分液，有機相減壓濃縮至干，所得棕黃色油狀物用石油醚(60ml×3)萃取，合并有機相，用水洗滌后經無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液濃縮，得淺黃色油狀物8粗品(13.5g)。上述粗品溶于乙酸乙酯(200ml)中，冰浴滴加6mol/L氯化氫的乙酸乙酯溶液(12ml)，攪拌析晶，抽濾，減壓干燥得白色粉末狀8鹽酸鹽(13.1g，93.3％)，[?]D20-11.0°(c1.0，CH3OH)。ee值98.5％(HPLC法，條件同上)。MS-ESI(m/z)：234[M+1]+；1HNMR(400MHz，CDCl3)?：7.42(t，2H)，7.25(t，1H)，6.97(d，J=6.7Hz，1H)，3.72(s，3H)，3.57～3.50(m，1H)，2.69～2.63(m，1H)，2.23～2.17(m，1H)，2.10(s，6H)，1.07(d，J=7.7Hz，3H)。
4)(2R，3R)-3-(3-甲氧基氧苯基)-N，N，2-三甲基戊胺(7)
將8鹽酸鹽(5.4g，20mmol)溶于乙醇(40ml)中，加入5％Pd/C(0.5g)，室溫常壓氫化2h，抽濾，濾液濃縮，剩余物中加入甲基叔丁醚(100ml)和
水(50ml)，分液，有機相經無水硫酸鈉干燥，抽濾，濾液濃縮至干，得無色油狀物7(4.5g，95.7％)。
5)鹽酸他噴他多(1)
將7(4.0g，20mmol)加至48％氫溴酸溶液(100ml)中，加熱回流2h。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮。室溫向殘留物中加飽和碳酸氫鈉溶液(約70ml)調至堿性，以二氯甲烷(50ml×3)萃取，合并有機相，用無水硫酸鈉干燥后過濾，濾液減壓濃縮至干，所得固體溶于乙酸乙酯(30ml)中，0℃滴加干燥6mol/L氯化氫的乙酸乙酯溶液(3ml)，滴畢攪拌4h，過濾，濾餅減壓干燥，得白色結晶性粉末1(3.8g，86％)，mp198～200℃(文獻：201℃)。[?]D20-25.3°(c1.0，CH3OH)[文獻：20589-39.2°(c1.0，CH3OH)[2]； DRT-27.5°(c0.97，CH3OH)[3]；[?]DRT-27.5°(c0.97，CH3OH)[8]]。ee值99.8％[HPLC法：色譜柱OD-RH柱；流動相乙腈-0.45mol/L六氟磷酸鉀溶液(25∶75)；檢測波長254nm；流速0.5ml/min]。MS-ESI(m/z)：222[M+1]+；1HNMR(400MHz，CDCl3)?：7.20(t，J=8.0Hz，1H)，6.77～6.68(m，3H)，3.77(s，3H)，2.84～2.67(m，8H)，2.29～2.23(m，1H)，2.16～2.08(m，1H)，1.82～1.74(m，1H)，1.56～1.45(m，1H)，1.01(d，J=6.8Hz，3H)，0.61(t，J=7.2Hz，3H)。
[1] 雙重功效鎮痛藥他噴他多的藥理學研究與臨床進展
[2] 新型鎮痛藥他噴他多的研究進展
[3] 鹽酸他噴他多的合成