17476-04-9/三叔丁氧基氫化鋁鋰的制備

背景及概述

三叔丁氧基氫化鋁鋰中文別名：氫化三叔丁醇鋁酸鋰，英文名稱：Lithiumtri-tert-butoxyaluminumhydride，CAS號：17476-04-9，分子式：C12H28AlLiO3，分子量：254.271，白色粉末，密度：0.942g/mLat25°C，沸點：84.6ºCat760mmHg，熔點：300-319°C(dec.)(lit.)。本品廣泛用于醫藥、香料、農藥及其他精細有機合成工業。廣泛用于甾體酮的還原工藝，是生產治療癌癥藥物吉西他濱的重要原料。三叔丁氧鋁氫化鋰溶液作為甾體選擇性合成β-D-2'-脫氧-2'-α-氟-2'-β-C-甲基-3'，5'-環磷酸的試劑，是一種治療丙型肝炎病毒(HCV)的核苷酸前藥。是比氫化鋁銼溫和的還原劑,很近似于氫化硼鈉。在0℃的乙醚或二甘醇二甲醚中可還原醛、酮、酸氯,不還原脂肪酸酯和腈,但可還原脂肪酸和脂環酸的苯醋。還原四氫呋喃(開環)。廣泛用于甾體酮的還原。三叔丁氧基氫化鋁鋰的活性低于氫化鋁鋰 (LAH)，并且在酰鹵、醛類、酮類和酯類的選擇性還原中非常有用。這種試劑通常具有更高的溶解度，尤其是在低溫有機溶劑中。

該試劑的固體和溶液都具有腐蝕性，并且都是易燃物。必須隔離空氣和濕氣儲存。三(叔丁氧基)氫化鋁鋰(LTBA)是實驗室常用的還原劑之一。該試劑在反應中可以提供一當量的氫負離子，因此需要按照底物被還原所需氫原子的理論量等當量的加入。LTBA由AlLiH4衍生而成，其還原能力弱于AlLiH4，但強于NaBH4。LTBA可以方便地將醛、酮等化合物還原成為相應的醇。當體系中同時存在有醛和酮時，醛優先被還原。不飽和酰氯在-78℃可以被LTBA還原成不飽和醛。以芳基二硫酚為底物時，所得產物為硫酚。以異氰酸酯為底物時，所得產物為甲酰胺。路易斯酸或金屬催化劑可以增強LTBA的還原能力，一些不能被LTBA還原的官能團在該條件下能夠順利發生還原反應。

制備

由于三叔丁氧基氫化鋁鋰的廣泛用途，吸引了世界各國科技人員的廣泛興趣，對三叔丁氧基氫化鋁鋰的合成方法改進的研究，方興未艾。現有技術中以金屬鋰為原料制備氫化鋰，用氫化鋰與三氯化鋁反應，制得氫化鋁鋰。氫化鋁鋰在乙醚中與叔丁醇反應而制得三叔丁氧基氫化鋁鋰。

方法一、

將裝有攪拌器、恒壓滴液漏斗和盛干冰的冷凝器的2升三頸瓶烘烤并用干燥氮氣吹爭;。放入600毫升氫化鋁鏗(0.32摩爾)的乙醚溶液,在攪拌下滴加入74克〔1.00摩爾)叔丁醇。瓶中立即出現大量白色固體。傾出大部分乙醚,其余的乙醚和過量的叔丁醇則減壓除去。產物81.0克,基本上是定量產率。

方法二、

我們進行了大量的合成研究，主要改進點是：用廉價的金屬鈉和氯化鋰代替價格昂貴的金屬鋰，降低了反應溫度近200℃，同時，用廉價較為安全的甲基叔丁基醚代替價高、易燃的乙醚做反應介質，即降低了生產成本，也提高了工藝流程的安全性。

本方法依次包括以下幾個步驟：

步驟一、合成氫化鋰

將金屬鈉，氯化鋰和氫氣反應2Na+2LiCl+H2→2LiH+2NaCl，制得氫化鋰稱取245g氯化鋰，和已切成直徑大約5mm的小塊金屬鈉120g，加入到1000mL的不銹鋼反應器。裝上帶機械密封的攪拌機，密封，通入氮氣。抽真空，當真空表的指針在-0.1MPa保持3min不變，證明反應器已密封無漏氣。通入氫氣，加熱升溫。當反應器內溫度在150℃時，開動攪拌，轉速80rpm左右。當反應器內的溫度升到520~620℃，反應進行約2~6h，當進口與出口的氫氣達到平衡，停止加熱。繼續通氫氣，直到反應器溫度降到50℃以下時，取出生成物。稱重得369g氫化鋰、氯化鋰和氯化鈉等混合物。氫化鋰純度≥98%，產率≥95%。

步驟二、合成氫化鋁鋰乙醚溶液

將步驟一合成的混合物跟三氯化鋁在乙醚介質中反應，制得氫化鋁鋰乙醚溶液4LiH(+NaCl)+AlCl3LiAlH4+3LiCl(+NaCl)取干燥潔凈的1000mL三口瓶，裝上攪拌和冷凝管加入472mL乙醚，把三口瓶放在冰水浴中。將134g三氯化鋁分數次加入到乙醚中，攪拌，使其溶解，得一淡黃色透明液體。備用。在一個裝有恒壓漏斗、直形冷凝器、帶攪拌器的1000mL三口玻璃瓶中，加入200mL乙醚和上一步驟獲得的369g氯化鈉和氫化鋰混合物。開動攪拌，將三氯化鋁乙醚溶液緩慢滴加到三口瓶中，在乙醚回流下反應。當三氯化鋁乙醚溶液滴加完畢后，繼續攪拌30min。過濾除去氯化鋰和氯化鈉，得一微黃色透明的氫化鋁鋰乙醚溶液。蒸餾回收乙醚，得白色粉末氫化鋁鋰34.28g，純度≥97%。

步驟三、合成三叔丁氧基氫化鋁鋰

將步驟二的產品和叔丁醇反應得到三叔丁氧基氫化鋁鋰反應方程式為：

圖1 三叔丁氧基氫化鋁鋰反應方程式圖

將裝有恒壓漏斗、直形冷凝器、帶攪拌器的干燥潔凈1000mL三口玻璃瓶放入冷水浴中。加入500mL甲基叔丁基醚，通入氮氣，加入氫化鋁鋰24g。開始攪拌使其溶解，將149g叔丁醇加入到恒壓漏斗中，緩慢滴加到氫化鋁鋰的甲基叔丁基醚溶液中，反應在32~60℃左右進行。滴加入約1.5h左右，有大量白色固體生產。約5~8h加完后，繼續攪拌30min。過濾除去甲基叔丁基醚和過量的叔丁醇，得白色粉末。進一步減壓除去附著在白色粉末產品中的甲基叔丁基醚，得三叔丁氧基氫化鋁鋰白色粉末。得產物159.8g，收率達97%，純度≥99.06%。本工藝制備的三叔丁氧基氫化鋁鋰經國內外數十家企業試用，都反應良好。

參考文獻

[1] H.C.Brown,S.Krishnamurihy,andJ.L.Hubbard,J.Am.chem.Soc.100(11),3343(1978).