174265-12-4 / 2-溴-5-氯苯甲醛的制備和應用

背景及概述^[1-2]

2-溴-5-氯苯甲醛是一類重要的醫藥中間體，可以用于多種藥物的合成。2-溴-5-氯苯甲醛可用于制備化合物3-氯-14-環己基-6-[2-(二甲基氨基)乙基]-7-氧代-5，6，7，8-四氫 吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二吖辛因-11-甲酸，該化合物可用于治療或者預防病毒感染。

制備^[1-2]

報道一、

反應釜中投入濃硫酸(質量分數98％，150mL)攪拌下降溫，體系控溫≤10℃，緩慢滴加化合物A液體(3-氯苯甲醛，0.5mol)，加畢，加入適量的催化劑I2(0.236-2.36mmol，本實施例為30mg)，加入3-氯苯甲醛和催化劑I2時，有比較明顯的放熱現象，要控制好體系反應溫度≤10℃；體系控溫≤15℃，5-10次分批加入NBS(N-溴代琥珀酰亞胺，0.5mol)；保溫反應2h，慢慢升至25℃，再攪拌反應1h，GC檢測原料3-氯苯甲醛含量≤1％，將反應液后處理提純，得到針狀類白色固體化合物B，即2-溴-5-氯苯甲醛 98g，純度98.0％，收率90.1％。

報道二、

在0℃下，將經活化的粉化4A分子篩(800mg/mmol 基質)、N-甲基嗎啉-N-氧化物(2eq)和2-溴甲基-5-氯苯甲醛(1eq) 的MeCN(0.16M)混合物攪拌2小時。然后將該反應濾過硅藻土墊片 并且在真空中對其進行濃縮，從而得到標題化合物(92％)。

應用^[3]

2-溴-5-氯苯甲醛可用于制備具有下述結構的凝血因子XI(FXI)抑制劑。凝血因子XI(FXI)是維持內源性途徑所必需的一種血漿絲氨酸蛋白酶原，激活后生成活化的凝血因子XIa(FXIa)，在凝血級聯反應放大過程中發揮關鍵作用。在凝血級聯反應中，凝血酶可反饋激活FXI，活化的FXI又促使凝血酶的大量產生，從而使凝血級聯反應放大。因此，針對FXI靶點的藥物可阻斷內源性途徑并抑制凝血級聯反應的放大，從而具有抗血栓形成的作用。近年來，有關人類凝血因子XI(FXI)缺陷或FXI水平升高與血栓性疾病發生相關的臨床資料，以及動物FXI缺陷或敲除或被抑制的抗栓實驗研究表明，相比直接的FXa抑制劑，抑制FXI可能會出血風險更小，是抗栓防治的新靶點。

參考文獻

[1] CN201711383231.5 一種2-溴-5-氯苯甲醛的制備方法

[2] PCT Int. Appl., 2006046030, 04 May 2006

[3] PCT Int. Appl., 2021057818, 01 Apr 2021