173676-59-0 / 依法韋侖中間體是什么

背景及概述^【1】

依法韋侖(Elavirenz)，化學名為(4S)一6一氯一4一(環丙乙炔)-4一(三氟甲基)一苯并一1,4一二氫噁唑-2一酮，是由美國Merck公司研制，是一種抵抗艾滋病毒的特效藥物，屬于非核普逆轉錄酶抑制物類別藥物，主要用于甲類人體免疫性病毒(HIV type 1)，于1999年2月由關國食品藥品監督管理局(FDA)批準上市，商品名Sustiva。環丙基乙炔(1)是合成依法韋侖的關鍵中間體，國內外現有的工藝主要有以環丙基甲基酮、環丙基甲基醛、5一氯一1一戊炔和其他含有炔基化合物為原料的合成方法。

依法韋侖(Efavirenz)是抗愛滋病毒感染的藥品，它從不單獨使用，而是與其他藥物一起組成復合劑，在決定開始藥物治療時應當考慮以下因素：CD4讀數、HIV病源體荷載（HIVviralload）、病人的診治歷史、抗藥性及其個人意愿。2006年ACTG5142號試驗的初始結果公布，該試驗將依法韋侖與lopinavir相對照，依法韋侖被用于第一線治療各種蛋白酶抑制體，ACTG5095號試驗表明依法韋侖在維持CD4讀數與HIV病源荷載具有潛力。

依法韋侖屬于非核苷逆轉錄酶抑制物（NNRTI -- non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor）類別的抗逆轉病毒（antiretrovirals）藥物，基于核苷的RTI與非基于核苷的RTI均意圖抑制同一個目標（target），即逆轉錄酶（reverse transcriptase enzyme）。這種酶是從RNA轉錄到DNA中，它對于病毒的繁殖極其重要。NNRTI與基于核苷的RTI的不同之處是，前者捆綁于NNRTI鞘體當中，后者捆綁于酶體的活性面。 依法韋侖對于乙類人體免疫性病毒（HIV type 2）無效。原因是：HIV-2鞘部的逆轉基元（reverse transcriptase）結構不同。因此對NNRTI類藥物具有其內在的抗藥性。

由于所有的NNRTI都捆綁于同一個NNRTI鞘體當中，對于依法韋侖具有抗藥性的病毒變種（viral strains）亦對其他NNRTI類藥物（如：nevirapine和delavirdine）具有抗藥性，當采用藥物治療之后最常見的病毒突變種型（mutation）為K103N型，這個突變種型通常也能在采用其他NNRTI類藥物之后被觀察到。副作用常伴隨以下精神病理學癥狀：失眠癥、混淆、錯亂、記憶力喪失、情緒消沉等；也許還會出現皮疹、惡心、暈眩和頭痛；依法韋侖有可能會導致新生嬰兒缺陷，所以不得用于有懷孕機遇的婦女，對嬰兒使用的安全性亦尚未得到證實；使用依法韋侖還有可能導致對大麻物質的尿檢呈虛假的陽性。

應用

用作抗病毒藥，非核苷類逆轉錄酶抑制劑。與其它病毒逆轉錄酶抑制劑聯合使用，用于HIV-1感染病人的治療。

制備^【1】

從原料易得及成本考慮，口前使用的制備方法是以環丙基甲基酮為原料，在低溫下與五氯化磷反應生成1,1一二氯一1一環丙基乙烷，再在堿的作用下得到環丙基乙炔，該反應副產物多，收率僅為34%-42%。文獻方法采用環丙基甲醛為原料，與三氯醋酸、醋配、鋅粉反應得到1一(2, 2一二氯乙烯基)環丙烷，1一(2, 2一二氯乙烯基)環丙烷在強堿條件下消除得到1，該反應收率有了較大提高，但反應中需要使用易燃易爆試劑甲基鏗，不利于工業化生產。為簡化1的合成工藝，降低其合成難度，提高收率，本文在文獻基礎上，優化了合成1的工藝，采用碳酸艷代替甲基鏗試劑，并對堿的用量及反應條件進行了優化，即以環丙基甲基醛(2)為原料，與三氯醋酸、醋配、鋅粉反應得到1一(2,2一二氯乙烯基)環丙烷(3) ,3在碳酸艷作用下反應合成1，總收率80%(合成路線見圖1)，其結構經 H NMR, C NMR確證。

1、實驗部分

1. 1主要儀器與試劑

實驗試劑三氯醋酸(阿拉丁試劑)，醋酸配(科儀試劑)，其余所用的試劑均為分析純或化學純，Broker 400MHz型核磁共振儀(氖代氯仿為溶劑，TMS為內標)。

1.2實驗步驟

1.2.1 3的合成

室溫下，將環丙基甲基醛(30 g， 0.43 mol)、三氯乙酸(105g，0.64 mol)及DMF(300 mL)攪勻，然后分批加入三氯乙酸鈉(119 g，0.64 mol)，加完后，繼續室溫下反應5h，然后冷卻至0一5℃，加入乙酸配(80.8 mL，0.86 mol)，繼續攪拌1h，加入乙酸400 mL稀釋，然后在氮氣保護下加入鋅粉(56. 0 g, 0. 86mol )，反應升溫至60℃反應1h，冷卻至室溫，加入水300 mL，用己烷500 mL萃取3次，合并有機相，用水500 mL洗滌1次，再用飽和氯化鈉溶液500 mL洗滌1次，靜置，分層，用無水硫酸鎂干燥有機相，過濾、濃縮，再減壓蒸餾得到產物3(52 g，88%)。

1.2.2 1的合成

在反應瓶中加入3 (20 g，146 mmol)、甲苯(20 mL)、碳酸艷(71.5 g，219 mmol)，加熱至110℃反應10 h，反應完畢后冷卻至室溫，加入冷水50 mL洗滌稀釋，用正己烷50 mL萃取3次，合并有機相，用水50 mL洗滌1次，再用飽和氯化鈉溶液50 mI洗滌1次，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液蒸餾得到產物環丙基乙炔8.5 g，90% ，H NMR 8 (CDC1₃) :0.65一0.75 (m，4H)，1. 15一1.22(m，1H)，1. 71(s，1H);C NMR 8(CDC1₃):0. 90，7. 95，63.3，87. 5。

主要參考文獻

[1]吳高鑫,鄭云峰,羅海榮.依法韋侖中間體的合成工藝優化[J].山東化工,2018,47(14):18-19.