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【背景及概述】[1][2]
由睪酮在5α還原酶的作用下轉變成的雙氫睪酮(DH T)作用于前列腺組織，可導致前列腺組織增生。臨床上已應用5α還原酶抑制劑來阻斷這個環節，以有效地治療前列腺增生癥(BPH)。最近的研究發現，人體中5α還原酶有兩種同工酶，即5α還原酶-1 和5α還原酶-2。5α還原酶-1 存在于身體任何有5α還原酶表達的部位，包括皮膚、肝臟、脂肪的腺體、大多數毛囊和前列腺。5α還原酶-2主要存在于前列腺及其他生殖組織、生殖器的皮膚、胡須和頭皮毛囊，并與男胎兒的男性化有關。
在鼠的研究中發現，雖然兩種同工酶對合成代謝和分解代謝都有作用，但1-型酶主要對雄激素和其他類固醇激素的分解代謝起作用，而2-型酶則主要對雄激素的合成代謝起作用。在正常前列腺組織、BPH 病人和前列腺癌病人的前列腺的所有區域(包括周圍帶、移行帶和中心帶)都有兩種5α還原酶的mRNA ，但是在前列腺癌組織中只有5α還原酶-1 的表達增加。
非那雄胺是5α還原酶-2 的抑制劑，它在臨床應用的劑量時只能抑制5α還原酶-2。為細胞內酶。分子式為C27H3OF6N2O2，分子量為528.5。度他雄胺為白色至淡黃色粉末，熔點為242～250℃，不溶于水，溶于乙醇(44mg· mL-1)，甲醇(64 mg· mL-1)，聚乙二醇400(3 mg· mL-1)度他雄胺(dutasteride)是一種新的5α還原酶的雙重抑制劑，它既能抑制5α還原酶-1，也能抑制5α還原酶-2。它比非那雄胺更能使DHT 的濃度降低(94 .7 %對70 .8 %)。度他雄胺對5α還原酶-1 的抑制作用是非那雄胺的60 倍。服用度他雄胺后27 個月，前列腺癌的發病率比安慰劑組低50 %。
【適應癥】[3]
治療良性前列腺增生癥(BPH)的中、重度癥狀。用于中、重度癥狀的良性前列腺增生癥患者，降低急性尿潴留(AUR)和手術的風險。
【規格】[3]
膠囊：0.5mg。
【用法用量】[1]
推薦劑量為每日口服1次，1次0.5 g。雖然半衰期長，試驗顯示不會導致積蓄中毒。腎功能不良及老年患者不需調整劑量。肝功能不良的劑量調整研究因數據不足尚未建立。但由于度他雄胺經肝臟代謝，可能應減少用藥劑量。
【藥理作用】[1]
癥狀性良性前列腺增生(BPH)是男性老年患者的常見病，BPH可引起不同程度的膀胱輸出受阻，并因排尿不暢和膀胱快速充盈而導致進展性尿頻和尿急，患者夜間遺尿的發生率增加。病因主要是體內二氫睪酮(DHT)水平的升高。睪酮在5α還原酶的作用下轉化成DHT，5α還原酶有Ⅰ型和Ⅱ型兩種同工酶，Ⅱ型同工酶對生殖系統發揮作用，Ⅰ型同工酶主要作用于皮膚和肝臟的睪酮轉化。度他雄胺同時抑制Ⅰ型和Ⅱ型5α還原酶，從而抑制睪酮轉化成二氫睪酮，它與5α還原酶組成穩定的結合體，體內和體外試驗顯示結合體的離解非常慢，而且度他雄胺對雄激素受體沒有親和力。
【藥代動力學】[1]
度他雄胺口服吸收較好，也可通過皮膚吸收，11.5%進入精液。口服1～2周血藥濃度達峰值，99%與血漿蛋白結合，其中96.6%與α-糖蛋白結合，口服生物利用度不受食物影響。大部分通過肝臟代謝，代謝物經糞便排出。穩態時度他雄胺的消除半衰期為5 周，口服度他雄胺0.5mg· d-11 a的平均穩態濃度為40ng/mL，服藥1個月的血藥濃度為穩態濃度的65%，服用3個月約為穩態濃度的90%。療程為6～12個月。
由于其半衰期長，停藥4～6周仍可在血漿中檢測到度他雄胺(>0.1 ng· mL-1)。度他雄胺能顯著降低頭皮、血漿中DHT水平，其降低DHT的最大藥理效應呈劑量依賴性，每日口服度他雄胺0.5 mg，在用藥1，2周測定DHT的血漿濃度，結果平均血漿濃度分別下降85%和90%，而治療2周的患者，DHT平均血漿濃度下降94%，睪酮血漿濃度增加19%，仍然在生理范圍內。同時促甲狀腺激素在52周上升12.4%，促黃體激素增加到12%，12周增加到19%。
【不良反應】[2]
盡管度他雄胺在前列腺增生癥和前列腺癌的治療中有明顯的作用，但是影響其臨床應用的關鍵在于其副作用。與非那雄胺一樣，其最常見的副作用有:耳鼻喉感染、肌肉骨骼疼痛上呼吸道感染。藥物相關的副作用占19 %。勃起功能障礙、性欲減退、射精疾病、男性乳房發育。
在24 個月時，1 .1 %出現前列腺癌(安慰劑組為1 .9 %)。與性功能有關的副作用都是一時性的，主要出現在試驗的早期，隨后逐漸減少。在服藥的第4 年，勃起功能障礙、性欲降低、射精疾病的發病率小于0 .5 %。男性乳房發育僅少數病人出現。總的說來，有關性的副作用是低的，其臨床意義表現在只有極少數病人會因此而退出試驗。未見有肝功能損害的報告。由于5α還原酶-1 存在于肝臟，這一點就有特殊的意義。
【藥物相互作用】
度他雄胺在肝臟通過CYP3A4 代謝，體外試驗顯示，CYP3A4抑制藥如利托那韋、酮康唑、維拉帕米、地爾硫、西咪替丁和環丙沙星可增高血漿中度他雄胺的濃度，而和坦索新、特拉唑嗪、華法林和考來烯胺沒有藥理學和藥動學的相互作用。
【注意事項】[1]
婦女、兒童、對度他雄胺或其他5α還原酶抑制藥易產生變態反應者禁用。因度他雄胺可致男性胎兒畸形，且可通過皮膚吸收，孕婦及可能懷孕的婦女應避免接觸。服用度他雄胺的患者至少在停藥6個月后方可獻血。
【制備】[4]
以孕甾烯酮酸為起始原料，首先將A環開環，以乙酸銨代替氨氣，引人N-雜原子關環，降低了對反應設備的要求。使用甲酸，DMF體系還原5位雙鍵，避免使用H2還原。采用IBX進行脫氫，避開了劇毒的硒化合物，降低了對環境的污染，使合成更適用于工業生產。
【主要參考資料】
[1] 顧國良, 袁峰. 度他雄胺的藥理作用與臨床應用[J]. 醫藥導報, 2005, 24(3): 214-215.
[2] 何家揚. 度他雄胺治療前列腺增生癥和前列腺癌[J]. 現代泌尿外科雜誌, 2006, 11(1): 1-3.
[3] 度他雄胺軟膠囊
[4] 何明華, 廖清江. 度他雄胺的合成[J]. 化工時刊, 2009, 23(3): 44-46.