163252-36-6 / 克拉夫定的不良反應

背景及概述^[1][2]

肝炎是指肝臟產生炎癥，肝細胞受到破壞的狀態。發生頻率最高的病因為病毒感染。在學術上，將病毒性肝炎中所占頻率最高的乙型肝炎定義為病毒表面抗原（HBsAg）持續6個月以上的情況。乙型肝炎病毒（HBV，HepatitisBVirus）在細胞內感染后，發生復制，然后向血液內排出表面抗原和被稱為包膜（envelope）抗原的HbeAg，以及保留了自身DNA的病毒體（virion）。

因此，以上抗原被用作診斷肝炎的指標。急性肝炎，其在肝炎發生后的3 4個月內肝功能降低等臨床癥狀會得到恢復或痊愈。與此相反，慢性肝炎的情況下，是指肝功能及組織檢查中，肝炎持續6個月以上的狀態，據報道慢性HBV攜帶者中的約25%會因原發性HCC或肝硬化而死亡。根據WHO（世界衛生組織）報告，乙型肝炎的慢性攜帶者約為4億名，每年約有百萬名以上因病死亡。

核苷（酸）類似物是繼干擾素之后的抗乙型肝炎病毒的口服藥物，自應用于臨床以來，諸多患者從中獲益，但其安全性亦是一值得關注的問題。核苷（酸）類似物具有較好的安全性，但其評估主要基于１年的臨床試驗，缺乏長期資料。隨著藥物應用時間的延長和治療患者的增多，在上市后的監管中也發現了一些不良反應，如肌病、神經病、腎臟損害等。

克拉夫定是耶魯大學鄭永齊教授實驗室發明的一種具有抗乙肝病毒活性的新型嘧核苷類似物，是繼拉米夫定后的第III代抗乙肝藥。已在韓國、泰國、菲律賓獲得批準上市?？藖矸蚨ň哂酗@著的病毒抑制效應及肝臟生化改善作用，在治療后6個月時仍出現顯著持久效應（持久效應是至關重要的優點，因大多數乙肝病人需要長期治療），具有明顯的控制病毒效果。

結構

藥理作用^[3]

克拉夫定的作用機制不同于LAM 和阿德福韋。因其3′位上有羥基，形成了三磷酸酯L-FM AU-TP結合在活性部位，誘導聚合酶構象發生變化，使病毒DNA鏈的合成不能順利進行。在臨床前試驗中，該藥對各種動物模型及其細胞株模型均無明顯毒性作用。I期臨床試驗結果也顯示其安全性、藥代動力學性質及耐受性良好。

臨床應用^[4][2]

克拉夫定是一種嘧啶類似物，在體外研究中對HBV而不是對HIV有明顯的作用。體外研究提示它對拉米夫定耐藥突變的HBV也有效。在美洲旱獺的疾病模型中，每日的劑量為10mg/kg克拉夫定導致病毒載量降低9log10拷貝/ml。有趣的是，在撤藥后可以觀察到病毒載量推遲出現再次增高現象，并呈劑量依賴的方式。在治療動物時沒有觀察到與藥物相關毒性的證據。

一項開放性的Ⅰ/Ⅱ期臨床非對照、劑量擴大的研究在35例患者中進行，患者接受克拉夫定治療28天，每天的劑量分別為10mg、50mg、100mg、或200mg。治療期后追蹤觀察20周。在給藥期結束時，在10mg、50mg和100mg組中，血清中HBV-DNA降低的中位數分別是2.48log10、2.74log10和2.9log10拷貝/ml。

有趣的是，類似于美洲旱獺的模型，在治療后的追蹤期結束時，緩慢而且推遲出現血清HNBDNA水平的反跳現象，與基線相比HBVDNA中位數水平較低。克拉夫定的耐受性好，沒有嚴重的不良反應事件。另一項關于克拉夫定治療12周的試驗也顯示了相似的結果，并肯定了它的安全性。

此外，有研究開發了一種含有克拉夫定及阿德福韋酯的用于治療慢性乙型肝炎的組合物，其含有克拉夫定及阿德福韋酯。制備了克拉夫定與阿德福韋酯的重量比為3：1~1：1的制劑，該制劑的細胞效率試驗結果表明，與單一制劑相比，克拉夫定與阿德福韋酯復合制劑組合物，顯著提高了乙型肝炎病毒感染病的治療效果，并且隨著提高組合物內克拉夫定的濃度，該效果更加顯著。

尤其是該復合制劑組合物，對具有拉米夫定及阿德福韋酯抗性的變異病毒顯示出了上升的效果，因此有助于說明上述組合物對變異病毒具有優異的抑制作用?？死蚨鞍⒌赂ｍf酯復合制劑，在用于治療慢性乙型肝炎病毒感染病的藥劑學組合物的給藥量，可以根據患者的年齡、癥狀、給藥劑型或藥物的種類而進行多種調整，克拉夫定優選為5~100mg，更有選為10~30mg，阿德福韋酯優選為5~30mg，更有選為5~10mg。

不良反應^[1]

核苷（酸）類似物還可引起下列相對少見的不良反應：1）胃腸道功能紊亂　如惡心、嘔吐、消化不良、腹瀉等，其主要由克拉夫定、恩替卡韋、阿德福韋和替諾福韋引起；2）輕度頭痛　其主要由克拉夫定和恩替卡韋引起；3）錐體外系反應　其可由拉米夫定引起，見于個例報道；4）疲勞、瘙癢　其可由克拉夫定引起，這些癥狀通常較輕；5）失眠、關節痛、男性乳房發育，其主要由恩替卡韋引起，癥狀通常較輕；6）骨痛、骨軟化、骨折　其線粒體肌?。褐饕砷L期應用克拉夫定引起。

通過一項在韓國的回顧性研究發現，152例慢性乙型肝炎的初治患者應用克拉夫定（30mg/d）至少12個月后，20例（13.2％）出現了血清CK的升高，9例（5.9％）出現了有癥狀的肌?。ㄈ绻趋兰o力、疲勞、肌痛、體重下降），肌病出現的平均時間是14.6個月，停用藥物后所有患者的癥狀都得到了緩解。應用克拉夫定8-13個月后出現肌無力的7例患者，特點為嚴重的對稱的近端軀體肌無力，其中2例伴有頸部肌無力，其中3例伴有肌痛，其中6例伴有血清CK的升高。肌電圖提示，肌病改變，但神經傳導正常。

肌肉組織活檢提示嚴重的肌壞死。電子顯微鏡顯示線粒體腫大、增殖。應用定量聚合酶鏈反應技術測定骨骼肌中線粒體DNA，顯示其含量明顯下降。所有患者停藥１６周后肌無力均基本緩解，無患者發生器官衰竭?？死蚨ㄓ?006年在韓國上市后被廣泛用于治療慢性乙型肝炎，2009年4月20日經過資料安全監測委員會和食品藥品管理委員會的討論，克拉夫定用于治療慢性乙型肝炎的Ⅲ期臨床試驗被終止。

主要參考資料

[1] 蘇淼, 趙彩彥. 核苷 (酸) 類似物抗乙型肝炎病毒的安全性回顧[J]. 國際消化病雜志, 2013, 33(6): 386-388.

[2] CN201180024843.X含有克拉夫定及阿德福韋酯的用于治療慢性乙型肝炎的組合物　

[3] 杜鐳, 閆兆平. 慢性乙型肝炎抗病毒治療進展[J]. 青島大學醫學院學報, 2009, 45(1): 89-90.

[4] 劉士敬. 抗乙肝病毒治療藥物的研究進展[J]. 中國社區醫師, 2006, 22(15): 19-20.