162148-48-3/1,7-二-(N-叔丁氧羰基甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷的制備

背景及概述^[1]

1,7-二-(N-叔丁氧羰基甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷是一種有機中間體，可由輪環藤寧為原料通過三步制備得到。

制備^[1]

步驟一、1,4,7,10-四氮雜-環十二烷-1,7-二羧酸二芐酯的制備

將磷酸氫二鈉（14.0 g，98.6 mmol）添加到輪環藤寧（5.00 g，29.0 mmol）的H₂O-1,4-二惡烷（50：20 v / v，70 ml）溶液中并通過添加HCl（水溶液）（12 M）將pH調節至pH 2.5。在室溫下用2小時將氯甲酸芐酯（10.0ml，70.1mmol）的二惡烷（20ml）溶液逐滴加入到攪拌的溶液中，然后再攪拌18h，得到含有白色沉淀的無色溶液。減壓除去溶劑，并將殘余物溶于H₂O（100ml）中。然后通過添加1M KOH（水溶液）將水相的pH提高至pH 7。然后將水相用乙醚（2×100ml）萃取，然后用CH₂Cl₂（2×100ml）萃取。合并CH₂Cl₂萃取物，用MgSO₄干燥，過濾，并將濾液減壓濃縮，得到無色油。將該物質用二乙醚反復洗滌，并在減壓下（3×50ml）濃縮，得到1,4,7,10-四氮雜-環十二烷-1,7-二羧酸二芐酯，為無色結晶固體（9.47g，21.5mmol，74％）。

步驟二、4,10-雙叔丁氧羰基甲基-1,4,7,10-四氮雜-環十二烷-1,7-二羧酸二芐酯的制備

在氬氣下，于無水CH₃CN（25ml）中，將1,4,7,10-四氮雜-環十二烷-1,7-二羧酸二芐酯31（2.65 g，6.02 mmol），溴乙酸叔丁酯（2.64 g，2.00 ml，13.5 mmol）和CS₂CO₃（5.88g，18.1mmol）加熱回流18小時。使反應混合物冷卻至室溫，注射器過濾，并將濾液減壓濃縮，得到殘余的黃色油。粗物質通過硅膠上的柱色譜法純化（梯度洗脫：CH₂Cl₂至1.5％CH₃OH∶CH₂Cl₂，利用0.1％CH₃OH的增量），得到4,10-雙叔丁氧羰基甲基-1,4,7,10-四氮雜-環十二烷-1,7-二羧酸二芐酯，為黃色油狀物（2.46g，3.68mmol，61％）。

步驟三、1,7-二-(N-叔丁氧羰基甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷的制備

將4,10-雙-叔丁氧基羰基甲基-1,4,7,10-四氮雜-環十二烷-1,7-二羧酸二芐酯（2.46 g，3.68 mmol）和Pr（OH）₂ / C（0.25 g）在CH₃OH-H₂O中的（3：1 v/ v）溶液在40 psi H₂的帕爾氫化燒瓶中搖動48小時。 將所得混合物通過硅藻土過濾，得到無色溶液，將其減壓濃縮，得到標題化合物1,7-二-(N-叔丁氧羰基甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷，為無色結晶固體（1.46g，0.365mmol，99％）。

參考文獻

[1] From PCT Int. Appl., 2010084090, 29 Jul 2010