16051-77-7 / 單硝酸異山梨酯主要作用機(jī)制是什么

【概述】

單硝酸異山梨酯（Isosorbide Mononitrate）是 1，4:3，6-二脫水-D-山梨醇-5單硝酸酯的通用名，又名5-硝酸異山梨酯，是二硝酸異山梨酯的主要生物活性代謝物。主要藥理作用是松弛血管平滑肌，臨床使用劑型有：普通片劑、緩釋制劑和注射劑，主要用于：冠也病的長期治療；心絞痛的預(yù)防；心肌梗死后持續(xù)必絞痛的治療；與洋地黃或利尿劑聯(lián)合應(yīng)用，治療慢性充血性心力衰竭；治療老年單純性收縮期高血壓、高血壓危象和圍手術(shù)期的急性高血壓。

【藥代動(dòng)力學(xué)】

單硝酸異山梨酯又稱5-單硝酸異山梨酯，注射用單硝酸異山梨酯是一種強(qiáng)效、長效抗心絞痛藥物，經(jīng)靜脈給藥，迅速分布至全身，無肝或腸道不良反應(yīng)，有完全而絕對的生物利用度，其t1/2為4-5h，有效血藥濃度時(shí)間長達(dá)8-9h，是硝酸甘油的10多倍;普通片劑口服吸收快，服藥后1h血藥濃度達(dá)峰值，胃腸吸收完全，無肝臟首過效應(yīng)，生物利用度可達(dá)90%-100%，與靜脈用藥一致，可精確預(yù)計(jì)其血藥濃度值，t1/2為4-5h，血漿蛋白結(jié)合率<4%，持續(xù)作用達(dá)8h；緩釋片劑口服給藥后，約5h血藥濃度達(dá)到峰值，口服吸收完全，生物利用度接近100%，為12h，血漿蛋白結(jié)合率為13%，有效血藥濃度穩(wěn)定，持續(xù)時(shí)間長。肝病患者不出現(xiàn)蓄積現(xiàn)象，本品在腎功能受損者和健康人體內(nèi)消除無明顯區(qū)別。本品脫硝后形成異山梨醇（約37%）和右旋山梨醇（約7%），由尿排出。此外，本品的25%以葡萄糖醒酸形式排出，2%以原形排出，糞便中排出不足1%，其代謝產(chǎn)物均無血管擴(kuò)張作用。

【藥理學(xué)】

單硝酸異山梨酯在血管平滑肌與細(xì)胞內(nèi)琉基結(jié)合，產(chǎn)生NO或S－亞硝基巰基化合物，兩者可激活鳥苷酸環(huán)化酶，使環(huán)鳥苷酸（cGMP）增多，加速鈣離子從細(xì)胞內(nèi)釋出，抑制鈣離子內(nèi)流，使細(xì)胞內(nèi)鈣離子降低，從而舒張血管平滑肌。單硝酸異山梨酯的血管舒張作用呈劑量依賴性，隨著劑量的增加，依次擴(kuò)張靜脈血管、冠狀動(dòng)脈和阻力小動(dòng)脈。

其主要作用機(jī)制為：

①靜脈擴(kuò)張使血液潴留在外周，減少回必血量，降低必臟前負(fù)荷，降低室壁張力；擴(kuò)張動(dòng)脈血管，降低外周血管阻力，使收縮期動(dòng)脈壓和平均動(dòng)脈壓（后負(fù)荷）下降，降低心肌耗氧量，提高必排出量；

②擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，使冠脈血流重新分布，改善心肌供血，增強(qiáng)心肌負(fù)荷順應(yīng)性和收縮力，促進(jìn)衰竭心肌細(xì)胞功能恢復(fù)，增加心排血量；在臨床常用劑量范圍內(nèi)，不擴(kuò)張微動(dòng)脈，避免發(fā)生＂冠狀動(dòng)脈竊血＂的現(xiàn)象；

③擴(kuò)張肺血管，降低肺血管床壓力，降低肺毛細(xì)模壓，改善肺淤血，同時(shí)降低體循環(huán)阻力，改善心功能；

④能有效促進(jìn)機(jī)體的血管內(nèi)皮細(xì)胞合成前列腺素（PG），抑制合成血小板血栓素A2，同時(shí)抑制血小板的功能，避免血管內(nèi)形成粥樣斑塊，進(jìn)而減少血管狹窄的發(fā)生。上述作用，共同促使降低心肌耗氧量，增加供氧量，增強(qiáng)心肌收縮力，改善缺血組織器官的灌注量，使心絞痛、心力衰竭及高血壓的癥狀得到明顯緩解。

【毒理學(xué)】

小鼠ig、靜注和腹腔注射給藥，LD50分別為3231.7、2215.5和2224.6mg/kg。狗的長期毒性試驗(yàn)中，單硝酸異山梨酯每日50mg/kg口服，持續(xù)6月，未出現(xiàn)任何毒性癥狀；每日500mg/kg為狗的中毒劑量。

【制備方法】

合成路線：首先使山梨醇(1)脫水,生成1,4,3,6-二脫水山梨醇(2),然后酯化,生成2,5-二硝酸異山梨酯(3),進(jìn)一步還原,得到產(chǎn)物5-單硝酸異山梨酯(4),

圖1為單硝酸異山梨酯的合成路線圖

制備過程如下： 1.將400mL山梨醇(1)和22mL濃硫酸加入500mL的三口瓶中,加熱蒸餾,當(dāng)蒸餾速度變慢時(shí),溫度達(dá)到140℃停止加熱。冷卻至100℃以下,用w(NaOH)為50%氫氧化鈉水溶液調(diào)至pH=7,繼續(xù)減壓蒸餾收集(195℃/1.33kPa)餾分,即1,4,3,6-二脫水山梨醇(2),收率76%。

2.將100mL濃硝酸和10mL發(fā)煙硫酸加入200mL的三口瓶中。冰浴至0℃時(shí),在攪拌下加入50g(2),加完后,在0℃保持1h。然后將反應(yīng)物緩慢的加入500mL冰水中,析出白色結(jié)晶。用活性碳脫色、重結(jié)晶、干燥,得白色針狀結(jié)晶即2,5-二硝酸異山梨酯(3),收率82%。

3.將50g(3)和30g鋅粉放入250mL的三口瓶中,然后加入100mLv(乙醇)/v(水)=70/30的乙醇水溶液和2mL冰醋酸攪拌7h。然后加入1mL冰醋酸,3g鋅粉和25mL乙醇。混合物在攪拌下保持-15℃反應(yīng)7h后,反應(yīng)混合物過濾,濃縮濾液體積到30～40mL后加入200mL二氯甲烷,混合后過濾。然后加入50mL水,分出有機(jī)相,使用無水硫酸鈉干燥后濃縮、結(jié)晶,得產(chǎn)品5-單硝酸異山梨酯(4),純度97%(質(zhì)量),精品收率65%。

【臨床應(yīng)用】　

1.心腦血管疾病方面，該藥有改善心肌缺血程度，減少心肌耗氧，改善心功能等作用,不良反應(yīng)少且輕微。

2.肝硬化治療上，在消化性潰瘍治療基礎(chǔ)上加用單硝酸異山梨酯治療肝性潰瘍，結(jié)果表明，其愈合率和有效率明顯優(yōu)于不用單硝酸異山梨酯。

【應(yīng)用】

主要用于：冠也病的長期治療；心絞痛的預(yù)防；心肌梗死后持續(xù)必絞痛的治療；與洋地黃或利尿劑聯(lián)合應(yīng)用，治療慢性充血性心力衰竭；治療老年單純性收縮期高血壓、高血壓危象和圍手術(shù)期的急性高血壓。

【主要參考資料】

[1]劉文. 單硝酸異山梨酯鼻腔噴霧劑的研究[D].廣東藥學(xué)院,2009.

[2]盧淑貞. 單硝酸異山梨酯臨床療效的Meta分析及不良反應(yīng)監(jiān)測[D].廣州中醫(yī)藥大學(xué),2015.

[3]鄭連義,李振亞,田寶勇.5-單硝酸異山梨酯的合成[J].河北科技大學(xué)學(xué)報(bào),2002(04):25-27.