160357-94-8/1-乙酰基-4-氨基哌啶的制備

背景及概述

哌啶是最為普遍的含氮雜環(huán)，廣泛存在于現(xiàn)有藥物以及天然產(chǎn)物之中。以哌啶為母體的生物堿有著各種各樣的生理活性，在抗癌，抗菌，抗病毒以及治療糖尿病等方面有著潛在的應(yīng)用價(jià)值。1-乙酰基-4-氨基哌啶，英文名稱(chēng)：1-Acetyl-4-aminopiperidine，CAS：160357-94-8，分子式：C7H14N2O，分子量：142.199，密度：1.042 g/cm3，沸點(diǎn)：273.6ºC at 760 mmHg，為合成哌啶類(lèi)藥物的重要中間體。

制備

以4-哌啶酮為起始物料，經(jīng)N-乙酰化反應(yīng)后共沸除水法制備亞胺，再氫化還原制備1-乙酰基-4-氨基哌啶[1]。合成反應(yīng)式見(jiàn)下圖。

圖1 1-乙酰基-4-氨基哌啶的合成反應(yīng)式

1-乙酰基-4-哌啶酮的制備

250ml三口瓶中加入三氯甲烷，開(kāi)啟攪拌，加入4-哌啶酮，冰浴下滴加草酰氯，控制滴加速度，室溫下攪拌 1 小時(shí)。蒸除溶劑，得油狀物，用三氯甲烷溶解備用。薄層色譜檢測(cè)反應(yīng)進(jìn)度，反應(yīng)結(jié)束后，依次用碳酸氫鈉溶液、飽和食鹽水溶液洗滌反應(yīng)液。分離有機(jī)層，無(wú)水硫酸鎂干燥，蒸去溶劑，得油狀物，為1-乙酰基-4-哌啶酮粗品。

1-乙酰基-4-哌啶亞胺的制備

將1-乙酰基-4-哌啶酮與液氨按一定比例加入到裝有磁力攪拌、溫度計(jì)和回流冷凝管分水器的四口圓底燒瓶中，再加入沸程為 60~90℃的石油醚，反應(yīng)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下進(jìn)行。待1-乙酰基-4-哌啶酮完全溶解后對(duì)反應(yīng)系統(tǒng)緩慢加熱至冷凝管中有冷凝液滴出現(xiàn)并保持在該反應(yīng)溫度下反應(yīng)，當(dāng)分液管中水相液面不再增加時(shí)繼續(xù)反應(yīng) 1小時(shí)后停止反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后降至室溫，將混合液移到抽濾瓶中，在 40~70℃下進(jìn)行減壓蒸餾，除去低沸點(diǎn)的胺和溶劑，剩余母液取樣分析后備用。

氫化還原催化劑的制備

將裝有框式玻璃攪拌器和溫度計(jì)的 500mL 的燒杯放置到數(shù)顯恒溫水浴鍋中，向燒杯中加入 25.616g 氫氧化鈉和 102.405g 蒸餾水，配成質(zhì)量分?jǐn)?shù)為 20%的氫氧化鈉溶液，降低溶液溫度至 50℃后，打開(kāi)水浴鍋開(kāi)關(guān)，升溫至 50℃后關(guān)閉電源。在勻速攪拌下將 20.003g 鎳鋁合金粉（合金分中鋁的質(zhì)量分?jǐn)?shù)都為 50%）少量多次的加入到氫氧化鈉溶液中，并保持氫氧化鈉溶液溫度保持在 50±2℃范圍內(nèi)，將全部的鎳鋁合金粉就加完后，在 50℃下攪拌一小時(shí)。待反應(yīng)結(jié)束后將氫氧化鈉溶液移出，用蒸餾水洗滌幾次，直至清洗液 PH 值為 7，隨后用 95%的工業(yè)乙醇洗滌3 次，再用無(wú)水乙醇洗滌 3 次后將制備的骨架鎳保存到棕色的廣口瓶中，并用無(wú)水乙醇液封備用。骨架銅和骨架鈷催化劑的制備方法與骨架鎳相同。

復(fù)合型摻雜催化劑的制備

將鎳鋁合金粉和鈷鋁合金粉按一定質(zhì)量比混合后，再用 20%的氫氧化鈉溶液抽鋁，摻雜催化劑的制備過(guò)程與 3.2.1 的制備方法相同。摻雜催化劑共制備了兩種，鎳鈷摻雜催化劑和銅鈷摻雜催化劑。

1-乙酰基-4-氨基哌啶的制備

1-乙酰基-4-哌啶亞胺同催化劑和甲醇按一定比例一同加入到體積為 500mL 的高壓釜中，高壓釜裝有冷凝管、熱電偶、加熱套和攪拌槳，密封高壓釜，充氮?dú)?2~3 次將高壓釜中的空氣置換干凈，氮?dú)鈮毫Σ怀^(guò) 0.5MPa，然后再用氫氣置換出釜中的氮?dú)猓詈笸錃庵烈欢ǖ膲毫Γ郎亍嚢瑁舴磻?yīng)過(guò)程中氫氣壓力下降，則補(bǔ)充氫氣至所需壓力，直到氫氣壓力在半個(gè)小時(shí)內(nèi)沒(méi)有明顯變化時(shí)停止反應(yīng)。冷卻反應(yīng)釜至室溫后，將氫氣排空并開(kāi)釜，取出母液過(guò)濾后回收催化劑，母液經(jīng)減壓蒸餾去除低沸點(diǎn)化合物，并收集 134~136℃下蒸出餾分產(chǎn)品。

參考文獻(xiàn)

[1] Robert M ，Salva M ，Segarra R ．The prokinetic cinitapride has no clinically relevant pharmacokinetic interaction and effect on QT during coadministration with ketoconazole[J]．D rug Metabolism and Disposition：the Biological Fate of Chemicals，2007，35(7)：1149-56．