16015-71-7 / 1-(3-甲氧基苯基)哌嗪的制備和應用

背景及概述^[1]

1-(3-甲氧基苯基)哌嗪可用作醫藥合成中間體，可由N-BOC哌嗪鹽酸鹽為反應原料，與3-甲氧基溴苯反應制備中間體叔丁基-4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸酯，進一步與三氟乙酸反應脫去保護基制備而得，可用于制備酰胺結構的GPR40激動劑化合物。

制備^[1]

1）叔丁基-4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸酯的制備方法

將N-BOC哌嗪鹽酸鹽(1.2g，6.4mmol，2當量)溶于20mL二甲基甲酰胺中，加入碳酸鉀(0.83g，6.4mmol，2當量)、3-甲氧基溴苯(3.2mmol)，70℃下反應4小時。加水稀釋，加乙酸乙酯萃取三次，飽和食鹽水洗滌三次，合并有機相，干燥，減壓蒸除溶劑，柱層析得中間體叔丁基-4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸酯(0.88g，無色油狀物)，收率89.7％。

2）1-(3-甲氧基苯基)哌嗪的制備方法

將中間體叔丁基-4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸酯(0.88g，2.88mmol)溶于10mL二氯甲烷中，加入三氟乙酸(0.43mL，5.76mmol，2當量)，常溫反應過夜。蒸干得1-(3-甲氧基苯基)哌嗪。

應用^[1]

1-(3-甲氧基苯基)哌嗪可用于制備具有如下酰胺結構的GPR40激動劑化合物：

將5-((4-甲氧基-1-氧代己-4-炔-3-基)苯氧基)甲基)噻吩-2-甲酸(50mg，0.14mmol)用二甲基酰胺5mL溶解，加入二異丙基乙基胺(74μL，0.42mmol，3當量)，2-(7-氧化苯并三氮唑)-N，N，N'，N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU，165mg，0.42mmol，3當量)，常溫反應5分鐘，加入1-(3-甲氧基苯基)哌嗪(0.154mmol，1.1當量)，常溫反應過夜。加水稀釋，加乙酸乙酯萃取三次，飽和食鹽水洗滌三次，合并有機相，干燥，減壓蒸除溶劑，柱層析得中間體(40mg，淡黃色油狀物)，收率55％。將中間體溶于甲醇3mL、水1mL中，加入氫氧化鋰，常溫反應過夜。減壓蒸除溶劑，加水，鹽酸調pH至3，加乙酸乙酯萃取三次，飽和食鹽水洗滌三次，合并有機相，干燥，減壓蒸除溶劑，得標題化合物(30mg，淡黃色固體)，收率77％。

參考文獻

[1]]CN201710965178.3一類酰胺結構的GPR40激動劑化合物及其用途