159857-80-4 / N-[6-(2,5-二氫-2,5-二氧代-1H-吡咯-1-基)-1-氧代己基]-L-纈氨酰-N5-(氨基甲酰基)-N-[4-(羥甲基)苯基]-L-鳥氨酰胺的制備

背景及概述^[1]

N-[6-(2,5-二氫-2,5-二氧代-1H-吡咯-1-基)-1-氧代己基]-L-纈氨酰-N5-(氨基甲酰基)-N-[4-(羥甲基)苯基]-L-鳥氨酰胺可用于制備抗體-藥物偶聯物。

抗體偶聯藥物(ADC)作為新型的靶向藥物，一般由三部分組成：抗體或抗體類配體，小分子藥物以及將配體和藥物偶聯起來的連接子。抗體偶聯藥物利用抗體對抗原的特異性識別，將藥物分子運輸至靶細胞附近并有效釋放藥物分子，達到治療目的。2011年8月，美國食品藥品監督管理局(FDA)批準西雅圖基因公司研制的用于治療霍奇金淋巴瘤以及復發性變性大細胞淋巴瘤(ALCL)的ADC新藥Adecteis上市，臨床應用證明了此類藥物的安全性和有效性。

制備^[1]

化合物19(Fmoc-VC-PABA)合成：

將1.5g化合物18(Fmoc-Val-Cit)溶于14ml二氯甲烷和7ml甲醇混合溶劑中，加入4- 氨基芐醇(445.2mg，3.62mmol)，隨后加入EEDQ(1.5g，6mmol)，將反應液室溫攪拌過夜，溶劑濃縮除去后于殘留物中加入異丙醚攪洗30min，將固體過濾后加入異丙醚再次攪洗30min，過濾，得Fmoc-VC-PABA 1.5g，收率82％。M(+1)＝602.6.

化合物20（N-[6-(2,5-二氫-2,5-二氧代-1H-吡咯-1-基)-1-氧代己基]-L-纈氨酰-N5-(氨基甲酰基)-N-[4-(羥甲基)苯基]-L-鳥氨酰胺）合成：

將2g Fmoc-VC-PABA溶于10mlDMF中，加入2ml哌啶，室溫攪拌30min，TLC監測反應完全后以高真空油泵減壓濃縮得黃色固體，不經純化可直接用于下一步反應。

參考文獻

[1] [中國發明] CN201810943787.3 具有兩種不同藥物的抗體藥物偶聯物