158984-83-9/N-BOC-6-羥基-3,4-二氫異喹啉的制備和應用

背景及概述^[1]

N-BOC-6-羥基-3,4-二氫異喹啉是一種醫藥中間體，可由1,2,3,4-四氫異喹啉-6-醇和二碳酸二叔丁酯通過一步反應制備得到。有文獻報道其可用于制備SMO拮抗劑。

制備^[1-2]

報道一、

將1,2,3,4-四氫異喹啉-6-醇(2.0g,13.4mmol)和4-二甲氨基吡啶(24mg)加入到四氫呋喃(60mL)中，二碳酸二叔丁酯(3.07mL,13.4mmol)在冰浴下逐滴加入，然后室溫攪拌半小時。反應結束后，減壓旋干溶劑，加入二氯甲烷稀釋，接著用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，有機層經無水硫酸鈉干燥后減壓濃縮，柱層析分離純化(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)得到白色油狀物N-BOC-6-羥基-3,4-二氫異喹啉(2.34g,70％)。

報道二、

在含有甲醇(3mL)的反應瓶中加入1,2,3,4-四氫異喹啉-6-醇(200mg，1.34mmol)、三乙胺(339mg，3.35mmol)和Boc酸酐(467mg，2.14mmol)，于室溫攪拌過夜。反應完畢后，將反應液減壓濃縮，殘余物通過硅膠柱層析色譜法純化(洗脫液為PE:EA＝5:1)，得到白色固體N-BOC-6-羥基-3,4-二氫異喹啉(220mg，白色固體，收率：66％)。

應用^[2]

N-BOC-6-羥基-3,4-二氫異喹啉可用于制備化合物2-(4-氯-3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)-6-(環戊氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉，該化合物是一種SMO拮抗劑。Hedgehog(Hh)信號通路是一條重要的胚胎通路，在胚胎發育的過程中對細胞增殖和分化中起到重要的調控作用。人類已經鑒別出來的同源Hedgehog蛋白有三種，分別是Sonic hedgehog(Shh)、Indian hedgehog(Ihh)和Desert hedgehog(Dhh)。許多證據顯示Shh還在包括基底癌細胞等一些癌癥的致癌機制上起著十分重要的作用。Hh信號借助與G蛋白偶聯受體相關的七次跨膜蛋白Smoothened(SMO)傳導。在成人體中，Hh信號通路一般處于關閉狀態，但Hh信號通路的異常激活在腫瘤的發生和發展中起到了舉足輕重的作用。基底癌細胞Hh信息通道的變異分析結果顯示大多數的變異發生在PTCH-1和SMO上。PTCH-1是有著12次跨膜結構的膜蛋白，它是Shh的直接作用受體。在通常的情況下，人體內的Hedgehog蛋白的濃度非常低，在這種情況下，PTCH-1與SMO相作用，抑制SMO的生物活性，使該通道處于關閉狀態。一旦Shh與PTCH-1結合，將導致PTCH-1脫離SMO，從而使SMO擺脫受抑制的狀態，SMO的激活會進一步誘導下游的轉錄因子Gli(包括Gli1、Gli2和Gli3)的活化，從而調控基因的轉錄和細胞的生長。因此，SMO對Gli起著開關的作用。擾亂它的作用將誘發細胞的過度生長和癌變。比如大部分的基底細胞癌都是由于基因突變或其他原因導致的過高的Hedgehog信息傳導通道活力。因此抑制過高的Hedgehog信息傳導通路的活力能夠抑制癌細胞的生長從而達到治療由該機制引起的多種癌癥。

制備方法如下：

步驟1：6-(環戊氧基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(12c)的制備

在含有DMF(15mL)的反應瓶中加入N-BOC-6-羥基-3,4-二氫異喹啉(220mg，0.88mmol)、溴代環戊烷(145mg，0.97mmol)和碳酸鉀(120mg，0.88mmol)。將反應混合物于100℃攪拌100小時。待反應混合液冷卻至室溫后，加入乙酸乙酯(10mL)稀釋，用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮。殘余物通過硅膠柱層析色譜法純化(洗脫液為PE:EA＝5:1)，得到白色固體6-(環戊氧基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(60mg，白色固體，收率：21％)。LC-MS(ESI)，m/z 318.6[M+H]。

步驟2：6-(環戊基氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉鹽酸鹽(12d)的制備

在含有二氯甲烷(2mL)的反應瓶中加入6-(環戊氧基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(60mg，0.188mmol)，滴加鹽酸二氧六環溶液(2mL，4M)，于室溫攪拌0.5小時。然后，將反應液減壓濃縮，得到粗產品6-(環戊基氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉鹽酸鹽，其未經純化而直接用于下一步反應。LC-MS(ESI)，m/z 218.6[M+H]。

步驟3：2-(4-氯-3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)-6-(環戊氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉(12)的制備

在含有甲苯(6mL)的反應瓶中加入6-(環戊基氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉鹽酸鹽(60mg，0.28mmol)、2-(5-溴-2-氯苯基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑(11a)(74mg，0.23mmol)、BINAP(29mg，0.046mmol)、碳酸銫(224mg，0.69mmol)和Pd(dba)(42mg，0.046mmol)。密封，氮氣置換3次，加熱至100℃攪拌過夜。待反應混合物冷卻至室溫后，過濾，濾液減壓濃縮。殘余物通過制備HPLC純化(C18，乙腈/水(0.1％甲酸)，20％～100％)，得到2-(4-氯-3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)-6-(環戊氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉(8mg，白色固體，收率：7.4％)。

參考文獻

[1] [中國發明] CN202110097009.9 一種苯并咪唑類化合物及其制備方法和在制備鐵死亡抑制劑中的應用

[2] [中國發明] CN201811084991.0 氮雜環類衍生物、其制備方法及其醫藥用途