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芐基溴化鎂,英文名稱:Benzylmagnesiumbromide,分子式:C7H7BrMg。分子量:195.3395,沸點:110.6ºC at 760mmHg ,閃點:10ºC , 蒸汽壓:27.7mmHg at 25 ºC。
2,6-二甲基-2-庚醇(2,6-Dimethyl-2-heptanol)具有新鮮的鈴蘭花香和柑橘香調,可用于日化香精配方中。
制備2,6-二甲基-2-庚醇的主要方法有6-甲基-5-庚烯-2-酮與甲基氯化鎂或甲基溴化鎂或甲基碘化鎂等幾種甲基格氏試劑反應,并催化加氫;或用2-甲基-6-庚酮為原料進行格氏反應。鹵代烴在無水乙醚或四氫呋喃中和金屬鎂作用生成烷基鹵化鎂RMgX,這種有機鎂化合 物被稱作格氏試劑(Grignard Reagent)。格氏試劑可以與醛、酮等化合物發生加成反應,經水解后生成醇,這類反應被稱作格氏反應(Grignard Reaction)。
制備格氏試劑的關鍵在于開始的引發反應能否順利進行。引發過程受許多因素影響,實驗過程中由于鹵代烴不夠活潑、鎂粉外層氧化物去除困難、試劑或裝置中有微量的水等因素 通常會使引發反應受阻。如果引發不能順利發生,將導致反應時間延長,產率降低,或者造 成反應開始階段過量放熱造成沖料或其它安全事故。保證格氏反應順利引發的方法一般是采 用金屬鈉嚴格除去溶劑中微量的水、反應前所有容器裝置需徹底干燥或采用適當的引發劑等,但應用到生產中,若用鈉除去溶劑中微量的水則會加大反應成本,操作困難且具有一定的危 險性,故很少應用;生產中反應裝置往往很大,死角較多,很難保證完全干燥。生產中制備格氏試劑應用最多的就是選用合適的一種或幾種引發劑。引發劑的種類很多,常用的有碘、碘甲烷、溴乙烷、1,2-二溴乙烷等(J.Chem.Edu.,1987,64,179;J.Am.Chem.Soc., 1974,96(6),1775)。但是此類引發劑往往毒性較大,放大到生產中引發不明顯或是引發時間過長。制備甲基氯化鎂、甲基溴化鎂的主要原料氯甲烷、溴甲烷在常溫常壓下均為氣體,具有一定的毒性和危險性,用上述引發劑引發難以保證產品收率和操作安全性。
CN200710071157.3針對現有技術中不足,提出了一種新的技術方案,具體如下:
2,6-二甲基-2-庚醇的制備方法,它是用芐基氯化鎂或芐基溴化鎂作為引發劑來制備甲基 格氏試劑,然后與2-甲基-2-庚烯-6-酮進行格氏反應制得2,6-二甲基-5-庚烯-2-醇,再催化加氫得到2,6-二甲基-2-庚醇。
上述制備方法中所述的芐基氯化鎂或芐基溴化鎂引發劑是通過下述步驟制備的:
(1)把芐基氯或芐基溴和四氫呋喃混合,攪拌均勻待用;一般情況下,四氫呋喃的量多一些,則引發劑穩定、易保存,同時用于引發時用量相對增加。
(2)把鎂粉、四氫呋喃、甲苯混合,攪拌均勻,緩慢升溫至60℃,其中鎂粉和芐基氯或 芐基溴投料的摩爾比例1∶0.95~1.05;作為優選,所述的鎂粉和芐基氯或芐基溴投料的摩爾比例為1∶1。
(3)把步驟(1)中配制好的芐基氯或芐基溴、四氫呋喃混合溶液總量的2~10%往步驟 (2)配制的混合物中緩慢加入。作為優選,上述的作為引發劑的芐基氯或芐基溴、四氫呋喃 混合溶液的比例為4~7%。
(4)待步驟(3)中反應溫度不再上升時,再把步驟(1)中配制好的剩余混合溶液繼續 向步驟(3)的反應物中加入,加入時間控制在2~10h,溫度控制在-10~60℃,可得所需引發劑。作為優選,溫度控制為0~30℃,加入時間為6~10h,加入結束后再反應3h。這樣可以有效保障反應的完全。
可比司他(cobicistat),由Gilead Science公司研制,是2012年8月27日美國FDA 批準上市的抗艾滋病新藥四聯復方制劑Stribild中的一種,2014年9月FDA其單方批準上市。可比司他是目前唯一獲批的雞尾酒療法艾滋病藥物增強劑,其本身無抗HIV活性,但可通過抑制人體內代謝物的主要酶-CYP3A來提高抗HIV藥物的血藥濃度,臨床主要和埃替格韋聯用。其結構式如下所示:
如下式所示:(2R,5R)-1,6-二苯基-2,5-己二胺是可比司他的關鍵中間體
CN201710823289.0克服了現有技術中可比司他中間體制備過程中需 要使用昂貴偶聯試劑、反應條件苛刻、反應步驟冗長、收率不高等缺陷,而提供了可比司他中間體及其制備方法,本發明的可比司他關鍵中間體的制備方法條件溫和、操作簡單、成本低、不需要使用昂貴重金屬催化劑、后處理簡單,產物收率較高,化學純度和光學純度均很高,可順利用于可比司他的合成,適合于工業化生產。
CN201710823289.0提供了一種可比司他中間體的制備方法,其包括以下步驟:
步驟(1):1,4-丁二醇選擇性氧化生成1,4-丁二醛(化合物4);
步驟(2):在脫水劑的作用下,1,4-丁二醛(化合物4)與手性助劑(S)-叔丁基亞磺酰胺進行縮合反應生成N,N’-二叔丁基亞磺酰基丁二亞胺(化合物5);
步驟(3):步驟(2)的化合物5與芐基溴化鎂親核加成得到(2R,5R)-N,N’-二叔丁基亞磺酰基-1,6-二苯基己二胺(化合物6);
步驟(4):步驟(3)所得化合物6水解得到(2R,5R)-1,6-二苯基己二胺鹽酸鹽。
[1] CN200710071157.3 2,6-二甲基-2-庚醇的制備方法
[2] CN201710823289.0 可比司他中間體及其制備方法