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異煙酸乙酯，即吡啶-4-甲酸乙酯，作為有機合成中間體，在醫(yī)藥生產(chǎn)有著十分廣闊的應用前景。目前，國內(nèi)外對異煙酸酯的研究報道較少，一般采用異煙酸和醇在濃硫酸作用下直接酯化合成，但其副反應多，對設(shè)備腐蝕嚴重，三廢處理困難。2003年報道了以芐基三乙基氯化銨為相轉(zhuǎn)移催化劑合成異煙酸乙酯，2004年報道了以固體超強酸做催化劑合成異煙酸甲酯，避免了以上缺點。但這些合成方法普遍存在反應時間長，副反應多，選擇性不高等缺點。有研究通過選用合適的能吸收微波的催化劑，應用微波輻射技術(shù)合成異煙酸乙酯，有效地提高了反應速率、反應轉(zhuǎn)化率，而且體現(xiàn)出節(jié)能、環(huán)保等諸多優(yōu)點。
異煙酸乙酯作為有機合成中間體，在醫(yī)藥生產(chǎn)有著十分廣闊的應用前景。其應用舉例如下：
頭孢洛林酯是第一個被美國FDA批準上市的具有抗MRSA感染的頭孢類抗生素，同時也是第四代頭孢菌素頭孢唑蘭的衍生物。作為頭孢洛林的N-磷酰胺基水溶性前藥，該藥進入人體內(nèi)被血液中的磷酸酯酶迅速水解為有生物活性的化合物頭孢洛林。有報道將頭孢洛林酯歸為“第五代”頭孢菌素，其對耐藥的革蘭陽性菌和革蘭陰性菌有較好的治療作用，為臨床上治療多重耐藥菌的感染提供了新的選擇。
因此其3-側(cè)鏈工業(yè)化具有重要意義。制備方法為：將異煙酸乙酯在堿性條件下，與乙酸乙酯進行克萊森(claisen)縮合反應，然后酸性水解脫羧，再與溴素進行溴代反應后與二硫代氨基甲酸銨關(guān)環(huán)，最后在冰醋酸中回流，得到相應的4-(4’-吡啶)-1，3-噻唑-2-硫醇。本發(fā)明的合成步驟少、成本低，所用各個物料廉價易得，有利于工業(yè)化生產(chǎn)、污染小。
主要解決現(xiàn)有3-氮雜-雙環(huán)[4.1.0]庚烷-6-甲酸制備工藝中需要多步柱層析純化的技術(shù)問題。以常規(guī)、易得的異煙酸乙酯為原料，經(jīng)過和鹵代烴在醇溶液中回流的烷基化反應成季胺鹽，再經(jīng)過鈉硼氫反應得到氨基保護的1，2，3，6-四氫吡啶-4-甲酸乙酯，然后無需純化直接進行關(guān)環(huán)反應關(guān)出三元環(huán)，最后通過加堿水解反應得到氨基保護的3-氮雜-雙環(huán)[4.1.0]庚烷-6-甲酸。本發(fā)明獲得的帶保護基的3-氮雜-雙環(huán)[4.1.0]庚烷-6-甲酸是一種重要的藥物中間體。
以2-苯基異煙酸乙酯衍生物為主配體、以3，6-二-叔丁基-9-(4-(4，5-二甲基-2-(吡啶-2-基)-1H-咪唑-1-基)丁基)-9H-咔唑為輔助配體。提供的銥(Ⅲ)配合物光穩(wěn)定性好、斯托克斯位移大、發(fā)光效率高、具有聚集誘導發(fā)光性質(zhì)，可應用于細胞成像領(lǐng)域。
方法1：以異煙酸和乙醇為原料，以活性炭固載對甲苯磺酸作催化劑，在微波輻射下合成異煙酸乙酯，最佳工藝條件：醇酸物質(zhì)的量比為8∶1，催化劑用量為1.0 g，微波輻射時間為10 min，微波輻射功率為200 W，酯化產(chǎn)率達97.18%。另外通過實驗發(fā)現(xiàn)，微波輻射下，反應速率及產(chǎn)率都明顯高于常規(guī)加熱方式。反應式如下：
步驟1：催化劑的制備
用蒸餾水把粉末狀活性炭洗凈，烘干后把粉末狀活性炭在120℃下活化2 h，冷卻后再稱取10 g活性炭浸泡于60 mL25 %對甲基苯磺酸水溶液中30 h，抽濾。在110℃下干燥5 h，放入干燥器中冷卻。
步驟2：異煙酸乙酯的合成
在50 mL三口燒瓶里依次加入4.9 g(0.04 mol)異煙酸、18.65 mL(0.32 mol)無水乙醇、1.0 g催化劑，正己烷作為帶水劑。設(shè)定微波功率200 W，微波溫度130℃，微波反應時間為10 min。反應完畢，待反應液溫度降到50℃左右時倒出。用飽和Na2CO3水溶液中和反應液至pH≈7(如果體積過大可加入部分固體Na2CO3 )，靜置分層，取下層有機層；上層溶液用20 mL氯仿萃取，合并萃取液與有機層。先常壓蒸餾回收氯仿再減壓蒸餾得無色透明液體，產(chǎn)率約為97.18%。能與醇，醚，氯仿，丙酮等有機溶劑混溶；1 HNMRδ：1.4 (t，3H，CH3 )，4.4 (q，2H，CH2)，7.8-8.8 (q，4H，Ar-H)。
方法2：以B TEAC(芐基三乙基氯化銨)為相轉(zhuǎn)移催化劑合成了異煙酸乙酯。無水乙醇既為溶劑又為反應物，所以固定無水乙醇與異煙酸的比例為1∶17(摩爾比)，即異煙酸4. 9 g ( 0. 04 mo l)，無水乙醇40 mL，使無水乙醇大大過量。最佳反應條件： H2 SO45. 5g，相轉(zhuǎn)移催化:劑0. 3 g，最終反應溫度105°C，收率82. 6% 。在其他條件相同而不加相轉(zhuǎn)移催化劑時收率只有44. 6%，實驗結(jié)果表明相轉(zhuǎn)移催化劑的使用可以提高異煙酸乙酯的產(chǎn)率。
具體步驟為：在250 mL 三口瓶中依次加入異煙酸4. 9 g( 0.04 mo l)，無水乙醇40 mL，相應量的濃H2SO4，相轉(zhuǎn)移催化劑；分別裝好攪拌器，蒸餾裝置。攪拌下加熱，逐漸升溫，蒸出乙醇至要求的液溫，停止加熱，自然降溫，約50°C時倒出，室溫下反應物為白色固體。用飽和Na2CO3 水溶液中和產(chǎn)物至pH約為7(如體積過大可加入部分固體Na2CO3 )，以20 mL氯仿萃取，合并有機層轉(zhuǎn)至減壓蒸餾瓶，先常壓回收氯仿再減壓蒸餾異煙酸乙酯，在1. 06 k Pa 下收集92～95°C餾分，稱重，計算產(chǎn)率。產(chǎn)物為略帶黃色的液體(精制后為無色)，bp 92～95 °C /1. 06 k Pa，n20D = 1. 5005； 紅外光譜： IR(cm- 1 ) 1733( C= O) 1283( C— O-C)，純度為99%
[1] 微波輻射下固體酸催化合成異煙酸乙酯
[2] CN201610164139.9頭孢洛林酯中間體4-(4’-吡啶)-1，3-噻唑-2-硫醇的合成方法
[3] CN201811106684.8一種銥(Ⅲ)配合物及其制備方法和應用
[4] CN200910201860.0一種帶保護基的3-氮雜-雙環(huán)[4.1.0]庚烷-6-甲酸的合成方法
[5] 微波輻射下固體酸催化合成異煙酸乙酯異煙酸乙酯的相轉(zhuǎn)移催化合成