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布洛芬(ibuprofen)，化學名為2-(4- 異丁基苯基) 丙酸( 圖1)，是臨床上廣泛應用的非甾體抗炎藥(non-steroidal antiinflammatory drugs，NSAIDs)。許多臨床研究顯示，布洛芬相對于其他類型的退熱藥物，退熱效果好、不良反應少且能縮短病程，被廣泛應用于治療關節炎、神經炎、強制性脊髓炎及一般的解熱鎮痛。有研究表明，慢性攝入非甾體抗炎藥如布洛芬，可降低中樞神經系統疾病的發病風險，甚至延緩其發病。此外，服用布洛芬還可降低結腸癌和胰腺癌的發病風險。
布洛芬的抗炎作用機制是抑制花生四烯酸的環氧合酶(cyclooxygenase，COX) 途徑，減少前列腺素(PGs) 的合成，使前列腺素所致的局部組織充血、腫脹、發熱得到減輕。布洛芬還能抑制白細胞活動及溶酶體釋放,從而降低局部周圍神經對緩激膚等致痛物質的痛覺敏感性，減少組織沖動，起到鎮痛作用。COX存在3種同工酶：COX-1、COX-2和COX-3。其中COX-1有保護胃腸道、維持正常腎功能和凝血的作用；COX-2參與炎癥、細胞增生和神經退行性疾病的過程；COX-3于2002年被發現，有介導疼痛的作用。布洛芬同時抑制COX-1和COX-2，IC50分別為7.6 和20μmol/L。結構生物學研究表明,COX-2的催化活性腔要比COX-1的大25％，主要是由于2個氨基酸殘基的不同所導致的：503位的Phe變為Leu使活性腔頂部的空間擴大，523位的Ile變為Val使一個側面口袋被打開。研究發現布洛芬并沒有占據COX-2口袋的結構片段，這就使布洛芬對這2種同工酶缺乏選擇性。
布洛芬雖然具有良好的安全性，但長期使用布洛芬仍會引起胃腸黏膜的刺激、潰瘍以及腎功能損害等不良反應。其中胃腸道疾病一般被認為是由直接接觸效應所致，即分子結構中游離的羧基產生的局部刺激，也和抑制COX-1引起的胃腸道前列腺素生物合成受阻這個因素有關。為此，研究人員也投入了大量的財力物力去研發COX-2抑制劑。但也有文獻報道COX-2抑制劑存在使心血管疾病風險增加，以及可能導致急性腎功能衰竭的不良反應，在使用上也存在著一定的爭議。
所以，目前布洛芬結構修飾的主要方向是通過結構改造提升布洛芬對COX-2的選擇性。利用前藥原理將羧基修飾成其他基團，從而減小對胃腸道的刺激，以及利用拼合原理將布洛芬與具有相似或不同藥理作用的藥物通過共價鍵相連，以增強布洛芬的抗炎活性或產生新的藥理活性，從而尋找生物利用度高、不良反應小、抗炎活性強的候選藥物。本文根據不同的結構修飾部位，對近年來報道的基于布洛芬的結構修飾產物進行綜述，并對其發展前景進行簡要評述。
1 苯環上的修飾
苯環上的修飾主要集中在上世紀剛發現布洛芬后進行me-too 藥物的研究中。對于苯丙酸來說，疏水取代基一般在4-位時抗炎活性會比較好，2、3-位時活性較弱。但也有例外，比如已經上市的菲諾洛芬、酮洛芬。之前的研究也發現把4-位異丁基替換成環己基具有很好的活性，但因后者可能導致潰瘍而被放棄。
Mittal等合成了S構型的對位取代基為3-噻吩基的苯基乙酸化合物1(圖2)，并對其活性和COX選擇性進行了評價。體外實驗表明，1表現出較好的COX-1/COX-2選擇性，在角叉菜膠誘導的鼠足水腫模型中對其抗炎活性進行評價，其ED50=1.85mg/kg，優于S構型的布洛芬(ED50=5.74mg/kg)。
2 羧基的改造
Sujith 等推測，布洛芬非選擇性地起作用可能是由于其體積相對較小，更大的分子結構可能更能賦予其選擇性。此外，有文獻報道1,2,4-三唑及其衍生物，以及Mannich堿也具有一定的生物活性。由此，合成了一系列將布洛芬上羧基替換成3-硫醇-4-氨基三唑的化合物及其Schiff 堿和Mannich堿衍生物，并采用角叉菜膠誘導的大鼠足水腫模型來評價其抗炎活性。實驗結果表明，Schiff堿衍生物和Mannich堿衍生物都表現出優異的抗炎作用，在每個時間間隔均表現出高于布洛芬的活性，其中Mannich堿的活性比Schiff堿更高。其中化合物4( 圖3) 被報道具有最佳的抗炎活性及很好的鎮痛活性。其抗炎活性優于布洛芬及雙氯芬酸，小鼠熱板法評價其鎮痛活性也與雙氯芬酸相似。
3 羧酸衍生物
近年來，許多研究著眼于發展布洛芬前藥的開發，通常來說布洛芬的酯或酰胺衍生物更有利于被轉運到達活性部位，然后被酶分解成活性藥物。由于其代謝途徑的改進，這類化合物的胃部不良反應有所降低。
4 有機合成方法學在布洛芬結構修飾中的應用
從上述對布洛芬結構修飾進展的闡述不難發現，許多工作都集中在成酯修飾和成酰胺修飾方面。將游離的羧基進行保護的確是降低其致胃潰瘍性的一個方向，但也從另一個角度說明，高效且高選擇性地在布洛芬的特定位置添加取代基，仍然是一個非常具有挑戰性的問題。
近年來也發展了許多能夠對布洛芬進行修飾的方法學。例如，Song等用N- 氰基-N-苯基對甲苯磺酰胺作為氰基源，實現了布洛芬的脫羧氰基化(Eq.1)。Capaldo等用四丁基銨十聚鎢酸鹽作光催化劑，芳基乙酸作為芐基自由基來源，實現了貧電子烯烴的芐基化，可用布洛芬與反丁烯二腈一步制備2-[1-(4-異丁基苯基) 乙基] 琥珀腈(Eq.2)。Lang 等開發了一種非金屬催化的脫羧胺化反應，該反應也可用于芳基丙酸和扁桃酸衍生物的修飾(Eq.3)。Huang 等報道了首例使用親核性氟離子實現的脫羧氟化反應(Eq.4)，該方法可很容易地使氟取代各種脂肪羧酸基團。各反應式見圖11。
除了脫羧生成芐基自由基后與其他官能團偶聯這一策略外，布洛芬的異丁基或羧基α-位的選擇性氧化等也得以實現。McNeill等用單核釕(Ⅲ)作催化劑、CAN作氧化劑，實現了非活化芐基的選擇性氧化(Eq.5)。Liang等報道了以氧氣作氧源、以Cs2CO3催化的羰基α-位羥基化反應。通過酯化、氧化和水解3 步，可以69％的收率得到α-位羥基取代的布洛芬(Eq.6)。此外，Nagib 等使用條件溫和、操作簡便的策略，通過自由基介導的機制，對未活化的芳烴和雜芳烴進行直接三氟甲基化(Eq.7)，遺憾的是三氟甲基自由基會在布洛芬芳香區的2個位置上發生烷基化，故對于布洛芬來說該反應選擇性較差。
5 展望
近年來對布洛芬的結構修飾主要集中在將羧基轉變為羧酸衍生物這個方向。其主要優點在于可避免裸露的羧基對腸胃的刺激，此外，也有一些研究報道修飾后的布洛芬對COX-2的選擇性有所提升。這兩個因素使得羧酸衍生物與布洛芬相比，長期服用導致患者發生胃潰瘍的風險性大大降低，具有良好的安全性。其中許多化合物已被作為候選藥物深入研究。
目前也有很多將布洛芬與其他藥物或藥效基團相連接，通過作用于其他不同的靶點，起到抗菌、抗中樞神經退行性疾病、抗腫瘤等新藥理作用的工作被報道，其具體的作用機制還有待進一步研究。這些工作對研究者們在結構設計和活性測試等方面有所啟示。此外，一些將布洛芬與靶向基團偶聯從而實現布洛芬在體內靶向分布的研究報道，為將布洛芬靶向輸送至腦內，進而治療中樞神經退行性疾病提供了基礎。
盡管如此，在布洛芬結構修飾的研究中，仍有許多問題需要解決。例如到目前為止，運用計算、結構模擬等方法將布洛芬設計改造為COX-2選擇性抑制劑的報道仍然較少，且其對于COX-2的抑制能力與已上市的COX-2抑制劑相比還有很大差距。對布洛芬一些非活化位點進行結構修飾的方法仍然較少，有待進一步開發。這些問題的解決，還需要科研工作者進一步的努力。相信在不久的將來，布洛芬的結構修飾產物會在抗炎鎮痛以及阿爾茨海默病或腫瘤的治療方面，為人類的健康做出更大貢獻。也相信布洛芬結構修飾所使用的策略和方法，也會對其他藥物的研發和結構修飾有所啟發。