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布洛芬(ibuprofen)，化學(xué)名為2-(4- 異丁基苯基) 丙酸( 圖1)，是臨床上廣泛應(yīng)用的非甾體抗炎藥(non-steroidal antiinflammatory drugs，NSAIDs)。許多臨床研究顯示，布洛芬相對于其他類型的退熱藥物，退熱效果好、不良反應(yīng)少且能縮短病程，被廣泛應(yīng)用于治療關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)炎、強(qiáng)制性脊髓炎及一般的解熱鎮(zhèn)痛。有研究表明，慢性攝入非甾體抗炎藥如布洛芬，可降低中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，甚至延緩其發(fā)病。此外，服用布洛芬還可降低結(jié)腸癌和胰腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。
布洛芬的抗炎作用機(jī)制是抑制花生四烯酸的環(huán)氧合酶(cyclooxygenase，COX) 途徑，減少前列腺素(PGs) 的合成，使前列腺素所致的局部組織充血、腫脹、發(fā)熱得到減輕。布洛芬還能抑制白細(xì)胞活動(dòng)及溶酶體釋放,從而降低局部周圍神經(jīng)對緩激膚等致痛物質(zhì)的痛覺敏感性，減少組織沖動(dòng)，起到鎮(zhèn)痛作用。COX存在3種同工酶：COX-1、COX-2和COX-3。其中COX-1有保護(hù)胃腸道、維持正常腎功能和凝血的作用；COX-2參與炎癥、細(xì)胞增生和神經(jīng)退行性疾病的過程；COX-3于2002年被發(fā)現(xiàn)，有介導(dǎo)疼痛的作用。布洛芬同時(shí)抑制COX-1和COX-2，IC50分別為7.6 和20μmol/L。結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究表明,COX-2的催化活性腔要比COX-1的大25％，主要是由于2個(gè)氨基酸殘基的不同所導(dǎo)致的：503位的Phe變?yōu)長eu使活性腔頂部的空間擴(kuò)大，523位的Ile變?yōu)閂al使一個(gè)側(cè)面口袋被打開。研究發(fā)現(xiàn)布洛芬并沒有占據(jù)COX-2口袋的結(jié)構(gòu)片段，這就使布洛芬對這2種同工酶缺乏選擇性。
布洛芬雖然具有良好的安全性，但長期使用布洛芬仍會(huì)引起胃腸黏膜的刺激、潰瘍以及腎功能損害等不良反應(yīng)。其中胃腸道疾病一般被認(rèn)為是由直接接觸效應(yīng)所致，即分子結(jié)構(gòu)中游離的羧基產(chǎn)生的局部刺激，也和抑制COX-1引起的胃腸道前列腺素生物合成受阻這個(gè)因素有關(guān)。為此，研究人員也投入了大量的財(cái)力物力去研發(fā)COX-2抑制劑。但也有文獻(xiàn)報(bào)道COX-2抑制劑存在使心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增加，以及可能導(dǎo)致急性腎功能衰竭的不良反應(yīng)，在使用上也存在著一定的爭議。
所以，目前布洛芬結(jié)構(gòu)修飾的主要方向是通過結(jié)構(gòu)改造提升布洛芬對COX-2的選擇性。利用前藥原理將羧基修飾成其他基團(tuán)，從而減小對胃腸道的刺激，以及利用拼合原理將布洛芬與具有相似或不同藥理作用的藥物通過共價(jià)鍵相連，以增強(qiáng)布洛芬的抗炎活性或產(chǎn)生新的藥理活性，從而尋找生物利用度高、不良反應(yīng)小、抗炎活性強(qiáng)的候選藥物。本文根據(jù)不同的結(jié)構(gòu)修飾部位，對近年來報(bào)道的基于布洛芬的結(jié)構(gòu)修飾產(chǎn)物進(jìn)行綜述，并對其發(fā)展前景進(jìn)行簡要評述。
1 苯環(huán)上的修飾
苯環(huán)上的修飾主要集中在上世紀(jì)剛發(fā)現(xiàn)布洛芬后進(jìn)行me-too 藥物的研究中。對于苯丙酸來說，疏水取代基一般在4-位時(shí)抗炎活性會(huì)比較好，2、3-位時(shí)活性較弱。但也有例外，比如已經(jīng)上市的菲諾洛芬、酮洛芬。之前的研究也發(fā)現(xiàn)把4-位異丁基替換成環(huán)己基具有很好的活性，但因后者可能導(dǎo)致潰瘍而被放棄。
Mittal等合成了S構(gòu)型的對位取代基為3-噻吩基的苯基乙酸化合物1(圖2)，并對其活性和COX選擇性進(jìn)行了評價(jià)。體外實(shí)驗(yàn)表明，1表現(xiàn)出較好的COX-1/COX-2選擇性，在角叉菜膠誘導(dǎo)的鼠足水腫模型中對其抗炎活性進(jìn)行評價(jià)，其ED50=1.85mg/kg，優(yōu)于S構(gòu)型的布洛芬(ED50=5.74mg/kg)。
2 羧基的改造
Sujith 等推測，布洛芬非選擇性地起作用可能是由于其體積相對較小，更大的分子結(jié)構(gòu)可能更能賦予其選擇性。此外，有文獻(xiàn)報(bào)道1,2,4-三唑及其衍生物，以及Mannich堿也具有一定的生物活性。由此，合成了一系列將布洛芬上羧基替換成3-硫醇-4-氨基三唑的化合物及其Schiff 堿和Mannich堿衍生物，并采用角叉菜膠誘導(dǎo)的大鼠足水腫模型來評價(jià)其抗炎活性。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，Schiff堿衍生物和Mannich堿衍生物都表現(xiàn)出優(yōu)異的抗炎作用，在每個(gè)時(shí)間間隔均表現(xiàn)出高于布洛芬的活性，其中Mannich堿的活性比Schiff堿更高。其中化合物4( 圖3) 被報(bào)道具有最佳的抗炎活性及很好的鎮(zhèn)痛活性。其抗炎活性優(yōu)于布洛芬及雙氯芬酸，小鼠熱板法評價(jià)其鎮(zhèn)痛活性也與雙氯芬酸相似。
3 羧酸衍生物
近年來，許多研究著眼于發(fā)展布洛芬前藥的開發(fā)，通常來說布洛芬的酯或酰胺衍生物更有利于被轉(zhuǎn)運(yùn)到達(dá)活性部位，然后被酶分解成活性藥物。由于其代謝途徑的改進(jìn)，這類化合物的胃部不良反應(yīng)有所降低。
4 有機(jī)合成方法學(xué)在布洛芬結(jié)構(gòu)修飾中的應(yīng)用
從上述對布洛芬結(jié)構(gòu)修飾進(jìn)展的闡述不難發(fā)現(xiàn)，許多工作都集中在成酯修飾和成酰胺修飾方面。將游離的羧基進(jìn)行保護(hù)的確是降低其致胃潰瘍性的一個(gè)方向，但也從另一個(gè)角度說明，高效且高選擇性地在布洛芬的特定位置添加取代基，仍然是一個(gè)非常具有挑戰(zhàn)性的問題。
近年來也發(fā)展了許多能夠?qū)Σ悸宸疫M(jìn)行修飾的方法學(xué)。例如，Song等用N- 氰基-N-苯基對甲苯磺酰胺作為氰基源，實(shí)現(xiàn)了布洛芬的脫羧氰基化(Eq.1)。Capaldo等用四丁基銨十聚鎢酸鹽作光催化劑，芳基乙酸作為芐基自由基來源，實(shí)現(xiàn)了貧電子烯烴的芐基化，可用布洛芬與反丁烯二腈一步制備2-[1-(4-異丁基苯基) 乙基] 琥珀腈(Eq.2)。Lang 等開發(fā)了一種非金屬催化的脫羧胺化反應(yīng)，該反應(yīng)也可用于芳基丙酸和扁桃酸衍生物的修飾(Eq.3)。Huang 等報(bào)道了首例使用親核性氟離子實(shí)現(xiàn)的脫羧氟化反應(yīng)(Eq.4)，該方法可很容易地使氟取代各種脂肪羧酸基團(tuán)。各反應(yīng)式見圖11。
除了脫羧生成芐基自由基后與其他官能團(tuán)偶聯(lián)這一策略外，布洛芬的異丁基或羧基α-位的選擇性氧化等也得以實(shí)現(xiàn)。McNeill等用單核釕(Ⅲ)作催化劑、CAN作氧化劑，實(shí)現(xiàn)了非活化芐基的選擇性氧化(Eq.5)。Liang等報(bào)道了以氧氣作氧源、以Cs2CO3催化的羰基α-位羥基化反應(yīng)。通過酯化、氧化和水解3 步，可以69％的收率得到α-位羥基取代的布洛芬(Eq.6)。此外，Nagib 等使用條件溫和、操作簡便的策略，通過自由基介導(dǎo)的機(jī)制，對未活化的芳烴和雜芳烴進(jìn)行直接三氟甲基化(Eq.7)，遺憾的是三氟甲基自由基會(huì)在布洛芬芳香區(qū)的2個(gè)位置上發(fā)生烷基化，故對于布洛芬來說該反應(yīng)選擇性較差。
5 展望
近年來對布洛芬的結(jié)構(gòu)修飾主要集中在將羧基轉(zhuǎn)變?yōu)轸人嵫苌镞@個(gè)方向。其主要優(yōu)點(diǎn)在于可避免裸露的羧基對腸胃的刺激，此外，也有一些研究報(bào)道修飾后的布洛芬對COX-2的選擇性有所提升。這兩個(gè)因素使得羧酸衍生物與布洛芬相比，長期服用導(dǎo)致患者發(fā)生胃潰瘍的風(fēng)險(xiǎn)性大大降低，具有良好的安全性。其中許多化合物已被作為候選藥物深入研究。
目前也有很多將布洛芬與其他藥物或藥效基團(tuán)相連接，通過作用于其他不同的靶點(diǎn)，起到抗菌、抗中樞神經(jīng)退行性疾病、抗腫瘤等新藥理作用的工作被報(bào)道，其具體的作用機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。這些工作對研究者們在結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)和活性測試等方面有所啟示。此外，一些將布洛芬與靶向基團(tuán)偶聯(lián)從而實(shí)現(xiàn)布洛芬在體內(nèi)靶向分布的研究報(bào)道，為將布洛芬靶向輸送至腦內(nèi)，進(jìn)而治療中樞神經(jīng)退行性疾病提供了基礎(chǔ)。
盡管如此，在布洛芬結(jié)構(gòu)修飾的研究中，仍有許多問題需要解決。例如到目前為止，運(yùn)用計(jì)算、結(jié)構(gòu)模擬等方法將布洛芬設(shè)計(jì)改造為COX-2選擇性抑制劑的報(bào)道仍然較少，且其對于COX-2的抑制能力與已上市的COX-2抑制劑相比還有很大差距。對布洛芬一些非活化位點(diǎn)進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾的方法仍然較少，有待進(jìn)一步開發(fā)。這些問題的解決，還需要科研工作者進(jìn)一步的努力。相信在不久的將來，布洛芬的結(jié)構(gòu)修飾產(chǎn)物會(huì)在抗炎鎮(zhèn)痛以及阿爾茨海默病或腫瘤的治療方面，為人類的健康做出更大貢獻(xiàn)。也相信布洛芬結(jié)構(gòu)修飾所使用的策略和方法，也會(huì)對其他藥物的研發(fā)和結(jié)構(gòu)修飾有所啟發(fā)。